2017年12月22日，CDE發(fā)布關(guān)于公開征求《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求》意見的通知，自口服制劑開展一致性評價后，注射劑也開始走上一致性評價的道路。

 

　　一、沒有像289目錄那樣限定首批開展注射劑的范圍

 

　　本次征求意見稿并沒有提及所針對的注射劑的通用名范圍，除了提到氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水等原則上不納入一致性評價范圍，這意味著幾乎所有化學(xué)藥仿制藥注射劑要開展一致性評價。

 

　　已上市注射劑不具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)的，開展藥品再評價。原研藥品已經(jīng)停止生產(chǎn)，又不在美國橙皮書標(biāo)識為RS的產(chǎn)品，預(yù)計都要開展再評價。

 

　　二、沒有限定窗口期

 

　　289目錄的產(chǎn)品要求2018年年底完成一致性評價。注射劑再評價此前是預(yù)計5-10年完成的，一致性評價屬于再評價范圍內(nèi)，由此可以推測化學(xué)藥注射劑的窗口期會到2023年-2028年。

 

　　三、穩(wěn)定性研究技術(shù)建議其中一批為近效期樣品

 

　　一致性評價前期的藥學(xué)研究預(yù)計要6個月，注射劑的保質(zhì)期一般要兩年，這意味項目申報最快要2年，加上參比制劑的購買等，預(yù)計注射劑一致性評價要耗費3年。

 

　　再參考2016年初啟動化學(xué)藥口服制劑一致性評價，2017年年底才把相關(guān)文件發(fā)完，加上國家局發(fā)文的速度，國內(nèi)企業(yè)最快也要4年才能拿到一致性評價標(biāo)簽。相較之下，有條件的企業(yè)還不如美國拿個ANDA雙報國內(nèi)，彎道超車。

 

　　對于近效期超過2年的產(chǎn)品，沒事的，2023年才是最后限期呢，大家慢慢做。

 

　　此外，還要求仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于參比制劑，這又提高了行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的門檻。

 

　　四、不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃

 

　　根據(jù)征求意見稿，注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合總局頒布的包材標(biāo)準(zhǔn)。不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃。首先受沖擊的是低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃的生產(chǎn)企業(yè)，如低硼硅玻璃安瓿生產(chǎn)企業(yè)成都平原尼普洛藥業(yè)包裝有限公司、山東力諾特種玻璃股份有限公司等。

 

　　其次就是使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃的藥品生產(chǎn)企業(yè)，又要需要變更包裝材料和容器了。根據(jù)咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.5分析藥品注冊補充申請備案情況公示數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，至少有220個通用名注射劑目前使用低硼硅玻璃，其中203個是化學(xué)藥。至少有73個通用名注射劑目前使用鈉鈣玻璃，其中72個是化學(xué)藥注射劑。

 

　　以利巴韋林注射液為例，吉林敖東藥業(yè)集團(tuán)延吉股份有限公司、吉林百年漢克制藥有限公司、濟南利民制藥有限責(zé)任公司和宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司都是使用低硼硅玻璃安瓿。

 

　　五、特殊注射劑要做BE/臨床試驗

 

　　特殊注射劑（如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等）一致性評價還需參照FDA、EMA發(fā)布的特殊制劑相關(guān)技術(shù)要求，并且采用商業(yè)批量的樣品進(jìn)行BE試驗和/或臨床試驗。加上臨床試驗時間，相關(guān)特殊注射劑預(yù)計還要多花2年才能完成一致性評價。

 

　　六、過量灌裝要和原研一致

 

　　根據(jù)征求意見稿，如原研產(chǎn)品存在過量灌裝，仿制藥的過量灌裝宜與原研產(chǎn)品保持一致，如不一致需提供合理性論證。根據(jù)FDA法規(guī)，仿制藥的過量灌裝應(yīng)該采取適當(dāng)抽樣的研究。

 

　　但是2015年版藥典要求，灌裝標(biāo)示裝量為不大于50ml的注射劑時，應(yīng)按下表適當(dāng)增加裝量。除另有規(guī)定外，多劑量包裝的注射劑，每一容量的裝置一般不得超過10次注射量。

 

 

　　預(yù)計大多數(shù)國內(nèi)廠家都沒有研究過注射液原研藥的過量灌裝情況，更多是根據(jù)藥典灌裝標(biāo)示。那么萬一征求意見稿和藥典一旦發(fā)生沖突，是按藥典規(guī)定呢，還是一致性評價規(guī)定呢？

 

　　七、改規(guī)格、改劑型、改鹽基注射劑

 

　　改規(guī)格方面，在適應(yīng)癥相同的情況下，不得改變注射劑原批準(zhǔn)的用法用量或適用人群，其規(guī)格一般不得小于單次最小給藥劑量，也不得大于單次最大給藥劑量。由于單次最小給藥劑量往往是成年人的劑量，小于單次最小給藥劑量的考慮往往與兒科藥相關(guān)，個別小于單次最小給藥劑量未必在美國、歐盟或日本均獲準(zhǔn)上市，但在WHO的兒童基本藥品目錄中。

 

　　改劑型方面，大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無菌粉針之間互改劑型的，應(yīng)具有明顯的臨床優(yōu)勢。預(yù)計上述劑型屬于改劑型范圍的都要補做臨床試驗，做不出臨床優(yōu)勢的產(chǎn)品面臨批文保不住的風(fēng)險。

 

　　改鹽基注射劑系指注射劑中活性成分的鹽基與參比制劑不一致的注射劑，包括改變已知鹽類活性成分的酸根、堿基或金屬離子，對游離形式藥品成鹽或把成鹽藥品改為游離形式等。改鹽基注射劑需要具有明顯的臨床優(yōu)勢。

 

　　藥學(xué)研究均要求與被改鹽基藥品對照，進(jìn)行對比試驗，并對改鹽基藥品與被改鹽基藥品在各項目的異同與優(yōu)劣進(jìn)行評價。改鹽基注射劑應(yīng)與被改鹽基注射劑的參比制劑質(zhì)量相當(dāng)。未在美國、歐盟或日本上市的改鹽基注射劑產(chǎn)品被淘汰的幾率非常大。

 

　　八、生產(chǎn)過程加活性炭的企業(yè)要重新改工藝了

 

　　征求意見稿要求注射劑生產(chǎn)中不建議使用活性炭。為了有效去除熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素），需加強對原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等的控制。這意味著生產(chǎn)工藝有活性炭的所有化學(xué)藥仿制藥注射劑全部都要改工藝了。

 

　　總結(jié)

 

　　從項目時間和成本來看，不用進(jìn)行臨床試驗的化學(xué)藥注射劑一致性評價項目的成本基本為藥學(xué)研究成本加商業(yè)生產(chǎn)的成本，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于口服藥的項目成本，預(yù)計對批文洗牌相對有限。

 

　　政策主要利好注射劑已出口國外的國產(chǎn)注射劑廠家。這些廠家最快拿到一致性評價并獲得價格優(yōu)勢搶占市場。對應(yīng)產(chǎn)品的競爭對手廠家未必能在3年內(nèi)完成一致性評價，從而面臨批文不保的危機。