2017年12月5日，諾和諾德宣布FDA批準(zhǔn)了其長效GLP-1受體激動劑索馬魯肽，商品名為Ozempic。索馬魯肽是繼艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、利司那肽、貝那魯肽6個產(chǎn)品后，第七個上市的GLP-1受體激動劑，也是第三款每周注射1次的長效GLP-1受體激動劑。該藥在臨床上擴展用于治療減肥及非酒精性脂肪性肝炎等方面，也充滿期待。

 

　　迄今為止，我國已批準(zhǔn)4個GLP-1受體激動劑上市，分別是進(jìn)口藥物阿斯利康的艾塞那肽（百泌達(dá)）、諾和諾德的利拉魯肽（諾和力）、2017年9月批準(zhǔn)的賽諾菲的利司那肽（利時敏），以及國產(chǎn)藥上海仁會生物制藥的貝那魯肽（誼生泰）。

 

　　2017年12月6日，江蘇豪森藥業(yè)與上海翰森生物醫(yī)藥科技合作開發(fā)的I類化藥聚乙二醇洛塞那肽原料藥及其注射液上市申請獲得CDE承辦受理，這是國內(nèi)首個報產(chǎn)的長效GLP-1制劑。

 

 

　　概覽

 

　　國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）最新發(fā)布的2017年全球糖尿病地圖（IDF Diabetes Atlas）第8版報告顯示，2017年全球有4.25億成年人是糖尿病患者，同比上一年增長2.41%。

 

 

　　中國約有1.144億糖尿病患者，另有8750多萬糖尿病高風(fēng)險的“后備軍”。就全球而言，國外報道估計有一半糖尿病患者沒有得到全面性的診斷管理，其中84.5%生活在低收入和中等收入國家地區(qū)。即使在發(fā)達(dá)國家，也有37.3%的糖尿病患者未得到規(guī)范性治療。世衛(wèi)組織預(yù)計，到2045年全球糖尿病患者將從目前8.8%的發(fā)病率增長到9.9%。

 

　　國內(nèi)糖尿病市場將破500億

 

　　據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2016年國內(nèi)重點城市公立醫(yī)院糖尿病化藥治療市場為38.16億元，按照2017年前3季度數(shù)據(jù)測算，2017全年將突破40億元，同比增長6.14%。在醫(yī)療保障體系逐漸全面完善下，2018年國內(nèi)糖尿病藥物治療總體市場將突破500億元大關(guān)。

 

　　

注：2017年樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)為預(yù)測值，下同

 

　　根據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心最新發(fā)布的全球暢銷藥榜單（2017版）數(shù)據(jù)，2016年全球糖尿病治療TOP 30藥物市場為437.33億美元，同比上一年增長1.01%。主要是胰島素等部分產(chǎn)品專利到期，導(dǎo)致總體市場增長緩慢，但其仍占據(jù)全球糖尿病藥物總體市場70%的份額。

 

　　胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑是一類Ⅱ型糖尿病治療藥物。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2016年全球GLP-1受體激動劑市場為52億美元，同比上一年增長22.72%，近五年平均增長率達(dá)到28.02%。其中，TOP 3品種是利拉魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽。

 

 

　　近年來，國內(nèi)外蛋白多肽類藥物的研發(fā)及市場持續(xù)增長，遠(yuǎn)高于總體醫(yī)藥科研及市場的增長率。2010年全球多肽類藥物市場為130億美元，2013年增長到141億美元，預(yù)計到2018年將高達(dá)254億美元。目前上市的多肽類藥物已有80多種，臨床主要用于代謝領(lǐng)域，還在朝著抗腫瘤等多領(lǐng)域推進(jìn)。

 

 

　　品種

 

　　利拉魯肽一路上揚

 

　　利拉魯肽是諾和諾德研發(fā)的GLP-1受體激動劑，2010年1月25日獲得FDA批準(zhǔn)，商品名為Victoza。

 

　　利拉魯肽為人GLP-1結(jié)構(gòu)鏈的34位Lys被Arg取代，在26位的Lys上接入經(jīng)16烷酸修飾的谷氨酰胺。GLP-1經(jīng)脂肪連修飾后，增加了與白蛋白之間的親和力，從而降低了被DPP-Ⅳ酶的水解速率和腎清除率，延長生物半衰期。利拉魯肽的消除半衰期為13小時，每日只需注射一次。

 

　　這一優(yōu)勢帶動利拉魯肽市場一路上揚，2016年全球利拉魯肽市場達(dá)到29.80億美元，同比上一年增長11.20%。

 

 

　　2011年，利拉魯肽在中國上市，商品名為諾和力。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2016年國內(nèi)重點城市公立醫(yī)院諾和力市場為2691萬元，同比上一年增長43.83%。按照2017年前3季度數(shù)據(jù)測算，2017全年或?qū)⑦_(dá)到3276萬元，同比上一年增長21.74%。

 

 

　　艾塞那肽恐下滑

 

　　艾塞那肽是從蜥蜴唾液中分離出的GLP-1類似物，由39個氨基酸組成，與人GLP-1有53%的同源性。

 

　　2005年4月，艾塞那肽獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Byetta。艾塞那肽能降低2型糖尿病患者糖化血紅蛋水平和餐后血糖，并能減輕體重，平均半衰期只有2.4小時，每天需注射2次。為提高患者的順應(yīng)性，2012年艾塞那肽緩釋微球上市，一周僅注射一次，商品名為Bydureon。2016年艾塞那肽全球市場為11.47億美元，同比上一年下降1.12%。

 

 

　　2009年8月阿斯利康的艾塞那肽在中國獲批上市，由Baxter生產(chǎn)，商品名為百泌達(dá)。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2016年國內(nèi)重點城市公立醫(yī)院百泌達(dá)市場為2718萬元，按照2017年前3季度數(shù)據(jù)測算，2017全年或下降至2586萬元，原因可能是每日注射兩次削弱患者用藥依從性，呈現(xiàn)出下滑趨勢。

 

 

　　前景

 

　　長效及口服制劑是趨勢

 

　　GLP-1受體激動劑除了具有促進(jìn)胰島素分泌作用，亦可抑制餐后胰高血糖素的分泌，延緩腸排空和抑制食欲。而第一代GLP-1受體激動劑半衰期短，在血液中迅速降解，因此研發(fā)長效制劑及口服用藥是今后的主攻方向。

 

　　2014年4月15日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了葛蘭素史克研發(fā)的每周一次皮下注射的長效GLP-1類似物阿必魯肽（Tanzeum）；2014年9月18日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了禮來研發(fā)的每周一次的長效GLP-1類似物度拉糖肽（Trulicity）上市；2017年12月5日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾和諾德研發(fā)的每周一次皮下注射的長效GLP-1類似物索馬魯肽（Ozempic）。

 

　　GLP-1受體激動劑及類似物優(yōu)點是有良好心血管收益及體重控制效果，不產(chǎn)生低血糖危象，但是針對利拉魯肽、艾塞那肽患者使用跟蹤研究表明，經(jīng)過半年治療后，兩種藥物堅持治療率僅為60%，到12個月下降到30%，從而導(dǎo)致市場效益下滑。注射劑具有治療成本高、操作不方便、風(fēng)險高于口服劑的特征，導(dǎo)致了患者依從性差的后果。因此，開發(fā)非注射用藥治療快速增長的糖尿病，仍是迫在眉睫。

 

　　國內(nèi)首個申請上市的長效GLP-1受體激動劑是豪森藥業(yè)的洛塞那肽。目前，禮來的度拉糖肽的臨床申請?zhí)幱趯徳u階段，諾和諾德的索馬魯肽注射液已于2016年9月獲批臨床。此外，諾和諾德在國內(nèi)提交的口服索馬魯肽片臨床申請已經(jīng)在審批中。