近日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（CDE）公布了第一批通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的17個(gè)品規(guī)藥品名單，涉及12個(gè)品種7家企業(yè)。隨著2018年期限漸近，企業(yè)優(yōu)選品種做一致性評(píng)價(jià)已成為常態(tài)，醫(yī)藥行業(yè)正迎來(lái)BE試驗(yàn)高峰。
在近日舉行的山西省I期藥物臨床基地建設(shè)暨仿制藥一致性評(píng)價(jià)研討會(huì)上，與會(huì)者圍繞臨床試驗(yàn)基地建設(shè)與一致性評(píng)價(jià)工作中各環(huán)節(jié)展開(kāi)了討論。山西省食藥監(jiān)管局藥品注冊(cè)處副處長(zhǎng)屈靜坦言：“過(guò)去國(guó)內(nèi)藥物一期臨床試驗(yàn)基地建設(shè)數(shù)量有限，直接導(dǎo)致一致性評(píng)價(jià)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)‘人體生物等效性研究’成為制約該項(xiàng)工作進(jìn)展的瓶頸。山西省的藥物一期臨床試驗(yàn)基地起步較晚，但也正是在仿制藥一致性評(píng)價(jià)的大戰(zhàn)略下，在2017年新建成了一批一期基地，為山西及全國(guó)制藥企業(yè)開(kāi)展生物等效性研究提供方便?！?
參與承辦本次會(huì)議的北京諾和德美醫(yī)藥科技有限公司臨床CRO服務(wù)負(fù)責(zé)人托新權(quán)表示：“中國(guó)目前大多數(shù)已上市的仿制藥與原研藥品在質(zhì)量和療效上存在不一致現(xiàn)象，需要彌補(bǔ)‘歷史舊賬’。制藥企業(yè)須積極進(jìn)行品種梳理，開(kāi)展藥學(xué)研究，搶占國(guó)內(nèi)BE試驗(yàn)資源，又快又好地完成仿制藥一致性評(píng)價(jià)，搶占市場(chǎng)空間，可謂狹路相逢勇者勝?！?
臨床基地能力是重中之重
對(duì)于仿制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)要實(shí)現(xiàn)兩個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)，即藥學(xué)等效性、生物等效性。
北京陽(yáng)光諾和藥物研究有限公司藥學(xué)CMC研究服務(wù)負(fù)責(zé)人劉宇晶指出：“如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為它們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因?yàn)檩o料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會(huì)導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變?！?
而實(shí)現(xiàn)了藥學(xué)等效性，并不一定能實(shí)現(xiàn)生物等效性，托新權(quán)介紹：“BE試驗(yàn)的目標(biāo)在于，鑒于藥物濃度和治療效果相關(guān)，假設(shè)在同一受試者，相同的血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)意味著在作用部位能達(dá)到相同的藥物濃度，并產(chǎn)生相同的療效，那么就可以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)作為替代的終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)建立等效性?！?
北京醫(yī)院臨床試驗(yàn)研究中心I期研究室主任、CDE核查專(zhuān)家史愛(ài)欣表示：“合理的仿制藥生物等效性的研究方法是BE成功的關(guān)鍵，按照FDA的法規(guī)，從‘準(zhǔn)確性、敏感性和可復(fù)制性’比較來(lái)看，以藥代動(dòng)力學(xué)研究方法準(zhǔn)確度、精確度和重復(fù)性最為良好，效力最高?！?
從臨床試驗(yàn)的角度看，仿制藥一致性評(píng)價(jià)的難度比創(chuàng)新藥低很多，但在當(dāng)前仿制藥一致性評(píng)價(jià)大熱的背景下，開(kāi)展實(shí)驗(yàn)的費(fèi)用大幅度上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前每個(gè)文號(hào)一致性評(píng)價(jià)的費(fèi)用大約為700萬(wàn)～1000萬(wàn)元。
因此，在仿制藥一致性評(píng)價(jià)的大背景下，很多省市都把建設(shè)I期藥物臨床基地作為重中之重。
北京協(xié)和醫(yī)院教授、CDE審評(píng)專(zhuān)家江驥坦言：“從開(kāi)展臨床試驗(yàn)的角度看，需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)懂得GCP的原則，懂得如何執(zhí)行臨床試驗(yàn)方案與懂得如何設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案，通過(guò)質(zhì)量核查不等于通過(guò)技術(shù)審評(píng)。有質(zhì)量不等于有水平；有經(jīng)驗(yàn)不等于有技術(shù)；以前通得過(guò)不等于以后也通得過(guò)?！?
經(jīng)過(guò)722核查風(fēng)波之后，臨床機(jī)構(gòu)的管理機(jī)制發(fā)生了大幅度的改變。北京陽(yáng)光德美醫(yī)藥科技有限公司生物藥本檢測(cè)服務(wù)負(fù)責(zé)人郝光濤介紹：“雖然從政策和理論上，現(xiàn)在鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院都可以開(kāi)展臨床試驗(yàn)，從能力上也分為多種類(lèi)型，有的可以做多中心臨床試驗(yàn)，不做I期和BE；有的既可以做多中心臨床試驗(yàn)，又做I期和BE；有的只能做BE，不能做創(chuàng)新藥I期。”
受試者管理決定BE試驗(yàn)成敗
從臨床基地的情況來(lái)看，一致性評(píng)價(jià)研究難度不大，但受試者招募問(wèn)題迭出，難度較大。史愛(ài)欣指出：“從我們的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，我們建議企業(yè)不要隨便使用招募公司，招募公司存在很多風(fēng)險(xiǎn)，很多招募公司暗示利益?！?
招募受試者一直是業(yè)內(nèi)較受關(guān)注的話(huà)題，畢竟對(duì)仿制藥一致性研究，一般的患者沒(méi)有積極性，只能找健康的受試者，在合規(guī)管制下，不能用較高的費(fèi)用吸引受試者，使得招募成為難題。受試者是否按照試驗(yàn)規(guī)范操作，也是令人擔(dān)憂(yōu)的問(wèn)題。尤其是重復(fù)多次參加試驗(yàn)的問(wèn)題，很難解決。如果受試者重復(fù)參加試驗(yàn)，有可能造成整個(gè)試驗(yàn)失敗。
天津腫瘤醫(yī)院機(jī)構(gòu)辦公室主任、GCP專(zhuān)家閻昭建議：“讓臨床試驗(yàn)研究機(jī)構(gòu)加入公益性的‘臨床研究數(shù)據(jù)受試者數(shù)據(jù)庫(kù)’，實(shí)現(xiàn)受試者信息聯(lián)網(wǎng)查詢(xún)，規(guī)避受試者重復(fù)參加試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，以提高受試者的依從性和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性?！?
加強(qiáng)受試者管理是仿制藥一致性評(píng)價(jià)成敗的關(guān)鍵，巴西的經(jīng)驗(yàn)值得借鑒。江蘇省人民醫(yī)院I期藥理基地研究員王璐表示：“從國(guó)外開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)的角度看，以巴西為例，根據(jù)巴西Brazilian Health Surveillance Agency數(shù)據(jù)庫(kù)中隨機(jī)挑選的500例BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)良好、功效足夠的前提下，總等效率約為75%?！?
一致性評(píng)價(jià)戰(zhàn)場(chǎng)現(xiàn)火藥味
山西省食藥監(jiān)局藥品注冊(cè)處處長(zhǎng)李庭芳介紹：“同品種藥品通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，衛(wèi)生計(jì)生部門(mén)在藥品集中采購(gòu)等方面不再選用未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種?！?
托新權(quán)表示：“在2018年大限將近的情況下，制藥企業(yè)需要走完參比制劑選擇、原研制劑一次性進(jìn)口、原研制劑質(zhì)量剖析、原料工藝優(yōu)化、制劑工藝優(yōu)化、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂、穩(wěn)定性研究、包材選擇研究、工藝放大、臨床基地遴選、倫理及試驗(yàn)方案制定、項(xiàng)目檢察及實(shí)施、血液樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)等完整的一致性評(píng)價(jià)工作，需要花費(fèi)至少1年時(shí)間，時(shí)不我待，對(duì)于多數(shù)藥企來(lái)說(shuō)，只能選擇優(yōu)勢(shì)品種，其本身即占有一定的市場(chǎng)份額，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)能為市場(chǎng)銷(xiāo)售額帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的提升?！?
在新一輪藥品招標(biāo)政策中，廣東、江蘇、青海、廣西、河南等地均降低了原研藥質(zhì)量層次，或?qū)⒎轮扑幰恢滦栽u(píng)價(jià)藥品、首仿藥、規(guī)模企業(yè)藥品、歐美日上市銷(xiāo)售等藥品與原研藥列入同一質(zhì)量層次。深圳市在醫(yī)院招標(biāo)層面對(duì)一致性評(píng)價(jià)品種大開(kāi)通道，明確規(guī)定優(yōu)先選擇通過(guò)國(guó)家仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)藥品。
國(guó)泰君安證券在研究報(bào)告中指出：“我們認(rèn)為隨著一致性評(píng)價(jià)的推進(jìn)，將加速中國(guó)制藥工業(yè)去產(chǎn)能化，優(yōu)化市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局，‘剩’者為王，供給側(cè)改革的春天將到來(lái)，擁有優(yōu)秀治療型品種的制藥企業(yè)最終會(huì)受益于行業(yè)變局的結(jié)構(gòu)性機(jī)會(huì)，制藥行業(yè)進(jìn)入長(zhǎng)周期新起點(diǎn)?！?
在一致性研究背景下，競(jìng)爭(zhēng)的火藥味正在變得日益濃厚。例如，揚(yáng)子江已經(jīng)完成格列美脲的BE試驗(yàn)，通過(guò)后將沖擊占據(jù)90%市場(chǎng)份額的賽諾菲；悅康藥業(yè)與博雅生物均已完成二甲雙胍的BE試驗(yàn)，而目前這個(gè)市場(chǎng)82%的份額屬于施貴寶；對(duì)于DPP-4抑制劑類(lèi)降糖藥，國(guó)內(nèi)企業(yè)尚未上市，科倫藥業(yè)與通化東寶正在進(jìn)行格列汀類(lèi)仿制藥研發(fā)并積極進(jìn)行BE試驗(yàn)。
江蘇亞邦藥業(yè)集團(tuán)亞邦醫(yī)藥研究院院長(zhǎng)陳再新認(rèn)為：“仿制藥一致性評(píng)價(jià)對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)不僅時(shí)間緊、任務(wù)重，而且需要投入大量的資金，但是對(duì)于提升我國(guó)整個(gè)仿制藥生產(chǎn)水平及質(zhì)量是至關(guān)重要的?！?
