磷酸奧司他韋，作為目前世界上唯一的口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑類(lèi)藥物，長(zhǎng)期被公認(rèn)為世界上最有效的防治流感藥物之一。它能通過(guò)人體代謝為神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NI），從而抑制新的病毒顆粒形成，減少其在人體內(nèi)的傳播，緩解流感癥狀。

 

　　由于2017年年底的流感，奧司他韋市場(chǎng)供應(yīng)緊張，然而最近有媒體質(zhì)疑其安全性。那么，究竟什么才是奧司他韋的真相？

 

　　問(wèn)題1

 

　　精神異常事件是否奧司他韋所致？

 

　　奧司他韋能夠減輕患者的流感癥狀，卻也有副作用。其中，最主要的副作用是惡心嘔吐，還有患者報(bào)告經(jīng)歷頭痛、精神異常甚至腎臟疾病。

 

　　2007年CFDA曾因磷酸奧司他韋膠囊上市后的不良事件對(duì)其說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂，適應(yīng)癥修訂為“1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療（磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)尚不多）。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預(yù)防”。

 

　　實(shí)際上，日本早有證據(jù)表明，在不使用奧司他韋或其他治療的情況下，神經(jīng)/精神方面的異常事件會(huì)伴隨流感出現(xiàn)。

 

　　關(guān)于奧司他韋引起的神經(jīng)/精神科不良事件，曾在2005年11月18日FDA召開(kāi)的兒科咨詢(xún)委員會(huì)上進(jìn)行討論。當(dāng)時(shí)FDA共收到126例神經(jīng)/精神科不良事件的報(bào)告（從1999年批準(zhǔn)至2005年8月29日），其中大部分患者為日本兒童，12例死亡。

 

　　2006年11月16日，F(xiàn)DA兒科咨詢(xún)委員會(huì)再次召開(kāi)會(huì)議，會(huì)上FDA遞交了一份更新的上市后監(jiān)測(cè)報(bào)告，對(duì)這一年收到的新的神經(jīng)/精神科事件進(jìn)行了匯總分析。從2005年8月29日至2006年7月6日，F(xiàn)DA又收到了129例神經(jīng)/精神科不良事件報(bào)告，排除了26例，對(duì)余下的103例進(jìn)行了進(jìn)一步評(píng)價(jià)。其中68例為0～17歲兒童，絕大部分（95例）仍來(lái)自日本，有3例死亡。FDA稱(chēng)此次仍不能解釋這些行為異常與奧司他韋的相關(guān)性，仍不能肯定這些事件是單獨(dú)由藥物引起的，還是流感疾病的一種表現(xiàn)，或是藥物和疾病共同作用的結(jié)果。

　　2007年3月，日本厚生勞動(dòng)省宣布，要求羅氏在奧司他韋包裝上加注警語(yǔ)告知有上述不良反應(yīng)，并呼吁10～19歲青少年：若曾有行為異常及跌倒病史，“原則上避免使用”。

 

　　2011年11月，日本厚生勞動(dòng)省發(fā)布奧司他韋安全調(diào)查總結(jié)報(bào)告，對(duì)日本近年收到的不良事件進(jìn)行回顧后，對(duì)奧司他韋安全調(diào)查作出以下綜合結(jié)論：1）精神異常和行為異常風(fēng)險(xiǎn)：未有進(jìn)一步的證據(jù)證明奧司他韋增加此風(fēng)險(xiǎn)，沒(méi)有必要采取進(jìn)一步的措施加以防范；2）呼吸抑制與體溫降低風(fēng)險(xiǎn)：有研究表明，在超劑量下（300mg/kg）使用奧司他韋，可觀察到呼吸抑制。日本厚生省也收到過(guò)奧司他韋相關(guān)的呼吸抑制與心臟驟停的報(bào)道，雖然因果關(guān)系尚未明確，但日本厚生省正在做進(jìn)一步的數(shù)據(jù)評(píng)估與研究。

 

　　綜上所述，目前并沒(méi)有確鑿證據(jù)證明奧司他韋可以導(dǎo)致精神異常，且大眾媒體報(bào)道后經(jīng)心理暗示作用常常會(huì)引起群體性臆癥，但奧司他韋的不良反應(yīng)需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。

 

　　問(wèn)題2

 

　　奧司他韋是輔助用藥嗎？

 

　　近期大眾媒體抨擊奧司他韋的另一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是：奧司他韋進(jìn)入世界衛(wèi)生組織（WHO）輔助用藥目錄。實(shí)際上，2017年WHO是將奧司他韋從基藥目錄（EML）和兒童基藥目錄（EMLC）中的核心清單（The core list）移至補(bǔ)充清單（The complemently list）。

 

　　核心清單主要保障基本醫(yī)療保健系統(tǒng)的最低醫(yī)療需求。一般而言，優(yōu)先考慮有效的、安全的、有成本效益的藥物。目錄的選擇主要基于對(duì)當(dāng)前和未來(lái)公共衛(wèi)生的相關(guān)性評(píng)估，以及對(duì)藥物安全性和作為治療藥物的成本效益的評(píng)估。

 

　　補(bǔ)充清單則為那些需要診斷或監(jiān)測(cè)設(shè)備、和/或?qū)I(yè)醫(yī)療護(hù)理和/或?qū)I(yè)培訓(xùn)重點(diǎn)疾病提供了必要的藥物。此外，對(duì)于那些高成本的或者在不同情境下表現(xiàn)出較低成本-效益的藥物，也可考慮加入補(bǔ)充清單中。

 

　　2017年WHO專(zhuān)家委員會(huì)建議在基本藥物目錄和兒童版基本藥物目錄中保留奧司他韋，但將其轉(zhuǎn)移為住院危重患者補(bǔ)充用藥。作出此決定的主要原因是目前不存在全球性流行的大流感，而且在常規(guī)臨床實(shí)踐中，奧司他韋獲益/風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)困難：奧司他韋需在進(jìn)行快速診斷試驗(yàn)或PCR檢測(cè)后開(kāi)始使用。然而，在流感大流行期間，很難對(duì)所有患者進(jìn)行檢測(cè)。而奧司他韋對(duì)有癥狀但沒(méi)有流感病毒感染的患者沒(méi)有獲益，并且會(huì)增加其不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，奧司他韋治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)之間的比率將取決于真正流感（歸因于流感的流感樣病例）的比例。

 

　　此外，WHO專(zhuān)家委員還提出，奧司他韋對(duì)流感并發(fā)癥和傳播控制方面證據(jù)有限，原因是這方面的臨床研究設(shè)計(jì)太少。新的隨機(jī)試驗(yàn)正在不同國(guó)家進(jìn)行，但尚未完成。WHO專(zhuān)家委員會(huì)要求奧司他韋提供季節(jié)性流感和流感大流行中的療效的新資料，否則建議下一個(gè)基本藥物目錄委員會(huì)將奧司他韋刪除。

 

　　問(wèn)題3

 

　　奧司他韋為何缺貨？

 

　　奧司他韋一直是各國(guó)應(yīng)對(duì)可能暴發(fā)的大規(guī)模流感儲(chǔ)備的藥品。2009年奧司他韋進(jìn)入WHO，并作為抗流感必需藥物列入“基本藥物（Essential medicine）”名單，推薦各國(guó)按人口的25%儲(chǔ)備。事實(shí)上，英、美、日等國(guó)的儲(chǔ)備量均超過(guò)這一數(shù)字。據(jù)路透社報(bào)道，英國(guó)政府斥資4.24億英鎊用于建立達(dá)菲的藥物儲(chǔ)備，美國(guó)政府則為之投入了13億美元。

 

　　奧司他韋的原研廠家是羅氏，商品名為達(dá)菲。達(dá)菲在我國(guó)享有專(zhuān)利權(quán)，在2005年禽流感可能暴發(fā)的時(shí)候，鑒于多個(gè)國(guó)家開(kāi)始儲(chǔ)備禽流感治療藥物，羅氏生產(chǎn)的達(dá)菲不能滿(mǎn)足需要，當(dāng)時(shí)在各個(gè)國(guó)家對(duì)達(dá)菲實(shí)施專(zhuān)利強(qiáng)制許可的呼聲都非常高。

 

　　為了避免專(zhuān)利權(quán)被強(qiáng)制許可，2005年12月12日，羅氏制藥主動(dòng)允許上藥集團(tuán)在可能來(lái)臨的流感大暴發(fā)時(shí)生產(chǎn)政府采購(gòu)的奧司他韋，但條件苛刻，全部藥品必須由政府定向采購(gòu)，且商品名稱(chēng)不能叫做“達(dá)菲”。上藥集團(tuán)下屬的三維制藥承擔(dān)了該藥品的生產(chǎn)，生產(chǎn)的產(chǎn)品商品名為“奧爾菲”。

 

　　2006年3月16日，深圳東陽(yáng)光實(shí)業(yè)發(fā)展有限公司獲得瑞士羅氏制藥生產(chǎn)授權(quán)，成為國(guó)內(nèi)第二家（繼上藥集團(tuán)之后）、全球第三家獲得授權(quán)的企業(yè)。根據(jù)協(xié)議，深圳東陽(yáng)光將其“達(dá)菲”的生產(chǎn)安排給其兩家子公司：廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司（位于東莞松山湖）和宜昌長(zhǎng)江藥業(yè)有限公司。商品名為“可威”。

 

　　東陽(yáng)光目前采取的原料藥又叫“軍科奧韋”，是軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院非疊氮生產(chǎn)工藝。該工藝將從莽草酸（八角茴香提取物）到奧司他韋的12步反應(yīng)所需條件變得溫和，使生產(chǎn)的安全性顯著提高。而且，其中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)———環(huán)氧化物反應(yīng)由6步省略為5步，降低了生產(chǎn)成本。為保證國(guó)產(chǎn)磷酸奧司他韋的質(zhì)量，CFDA新藥審評(píng)中心提高了原料藥和膠囊相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)（如原料藥中有關(guān)物質(zhì)的種類(lèi)減少，限度提高；膠囊的溶出度要求比“達(dá)菲”更高）?！败娍茒W韋”由此成為全球首個(gè)被批準(zhǔn)的非疊氮路線生產(chǎn)的磷酸奧司他韋。

 

　　根據(jù)年報(bào)，東陽(yáng)光的奧司他韋一直保持高速增長(zhǎng)，2016年可威營(yíng)業(yè)額人民幣7.36億元，較2015年增長(zhǎng)62.24%。期中顆粒劑銷(xiāo)售額5.34億元，膠囊劑1.92億元。

 

　　2017年年底無(wú)論在南方還是北方都出現(xiàn)呼吸道感染高發(fā)，流行的病毒除流感病毒外，還有呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒等。病程長(zhǎng)的兒童一般是由于混合感染造成的。超過(guò)40%的學(xué)齡前兒童以及30%的學(xué)齡兒童容易得流感。兒童相對(duì)免疫力低，幼兒園、學(xué)校人員密集，所以更容易感染。兒童是流感高危人群，5歲以下兒童更易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。

 

　　2018年衛(wèi)計(jì)委的《兒童流感防治》中要求兒童患流感確診后，應(yīng)盡早服用磷酸奧司他韋。最好在發(fā)病48小時(shí)之內(nèi)用藥。對(duì)于病程超過(guò)48小時(shí)的患兒，服用磷酸奧司他韋也是有效的。一般情況下要服用3～5天，通常在吃藥以后24小時(shí)就會(huì)有明顯的效果。磷酸奧司他韋成為標(biāo)準(zhǔn)治療手段后臨床需求大增，醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥店終端和購(gòu)藥者家庭短期都儲(chǔ)備奧司他韋，從而導(dǎo)致短期市場(chǎng)供應(yīng)不足。

 

　　結(jié)論<<<

 

　　奧司他韋作為目前指南認(rèn)可的流感治療用藥，必須進(jìn)行快速診斷試驗(yàn)或PCR檢測(cè)后開(kāi)始使用。一方面，患者不應(yīng)盲目?jī)?chǔ)備奧司他韋，應(yīng)該根據(jù)臨床診斷合理使用。另一方面，公眾媒體也不應(yīng)放大奧司他韋的精神方面的不良反應(yīng)，以及對(duì)指南目錄的解讀一面之詞，引起公眾恐慌。兒童預(yù)防流感的最有效手段還是流感疫苗，在流感高發(fā)期，公眾應(yīng)積極采取接種流感疫苗預(yù)防。