國務(wù)院辦公廳2016年6月印發(fā)《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》的通知，在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川10個(gè)省（市）開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)。根據(jù)試點(diǎn)方案，試點(diǎn)將實(shí)施至2018年11月4日，預(yù)計(jì)2018年年底全國將全面推行藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度。而MAH制度全面推行之前，必須要有法規(guī)配套，特別是《藥品管理法》的相關(guān)條款要和藥品上市許可持有人制度接軌。

 

　　近兩年正值藥品注冊法規(guī)調(diào)整年，無論是新法規(guī)后立項(xiàng)的新產(chǎn)品，還是現(xiàn)有的生產(chǎn)批文，研發(fā)實(shí)力不強(qiáng)的中小型生產(chǎn)企業(yè)都需要借助第三方——研發(fā)機(jī)構(gòu)去完成項(xiàng)目。研發(fā)機(jī)構(gòu)往往是完成中試放大后開始尋找買方，并且由于資本運(yùn)作、品牌塑造等原因，研發(fā)機(jī)構(gòu)在提交藥物臨床試驗(yàn)申請時(shí)往往選擇申報(bào)自己為藥品上市許可持有人，個(gè)別更是期望保持藥品上市許可持有人的身份直到藥品上市申請乃至批準(zhǔn)階段。但作為項(xiàng)目出資方，當(dāng)然希望盡早獲得上市許可持有人的身份。

 

　　而無論什么時(shí)候發(fā)起變更，都要涉及藥品上市許可持有人變更。因此，變更相關(guān)政策中的細(xì)節(jié)需要仔細(xì)推敲而后行。此外，年底全面推行后，將利好哪些企業(yè)？對MAH項(xiàng)目感興趣的接棒人，又需要具備哪些素質(zhì)？

 

　　MAH制度試點(diǎn)方案 VS 藥品注冊管理辦法修訂稿（征求意見稿）：

 

　　變更的三個(gè)現(xiàn)實(shí)問題

 

　　目前，對于藥品上市許可持有人變更的政策，主要涉及兩個(gè)：一是2016年6月6日發(fā)布的《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》；二是2017年10月23日發(fā)布的《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》（征求意見稿）。

 

　　比較《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》和《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》（征求意見稿）可以發(fā)現(xiàn)，《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》（征求意見稿）對藥品上市許可持有人和生產(chǎn)產(chǎn)地的變更等都有不少細(xì)節(jié)的變動(dòng)（詳見表1）。

 

　　1  研發(fā)機(jī)構(gòu)就同一品種重復(fù)申請的界定

 

　　 “多個(gè)主體聯(lián)合只能一個(gè)主體作為藥品上市許可申請的申請人，其他合作研發(fā)機(jī)構(gòu)不得就同一品種使用相同資料重復(fù)申請”，這一規(guī)定出自《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》（征求意見稿）。

 

　　而目前不少研發(fā)機(jī)構(gòu)給多家生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)同一個(gè)產(chǎn)品，在申報(bào)的時(shí)候資料會(huì)有相似性，那么資料是否相同的判斷標(biāo)準(zhǔn)是什么？60%相似度還是90%的相似度？此外，目前國家對于相同產(chǎn)品相似配置合作研發(fā)機(jī)構(gòu)的審批態(tài)度如何？會(huì)否采取“連坐制”，若其中一家合作研發(fā)機(jī)構(gòu)的同一個(gè)產(chǎn)品出現(xiàn)問題則其它申請就算合作機(jī)構(gòu)不同沒有出現(xiàn)同類問題也可能會(huì)通不過？會(huì)否為了控制上市許可人的數(shù)量而減少同一品種同一合作研發(fā)機(jī)構(gòu)所關(guān)聯(lián)的藥品上市許可持有人獲批的數(shù)量？

 

　　2  藥品上市許可持有人變更但受托生產(chǎn)企業(yè)和藥品名稱不變更，是否屬于Ⅲ類變更？

 

　　相關(guān)的變更資料要求如何暫無文件模板細(xì)節(jié)。目前國內(nèi)試點(diǎn)做的藥品上市許可持有人變更更多的是集團(tuán)內(nèi)變更，暫無研發(fā)機(jī)構(gòu)變更給生產(chǎn)企業(yè)的成功案例。在歐洲，由于藥品上市許可持有人變更是指某藥品上市許可持有人的法人（即實(shí)體）發(fā)生了改變，也就是說該產(chǎn)品的“上市許可”在兩個(gè)不同的法律實(shí)體之間發(fā)生了移交或轉(zhuǎn)讓，但是不屬于“藥品上市許可變更”概念內(nèi)，因此對其申請的處理由各歐盟成員國自行規(guī)定，即按照歐洲“成員國水平”來處理，申請的費(fèi)用和申請程序的制定和管理都由各成員國自行設(shè)定，并沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

 

　　 “藥品上市許可持有人改變”的申請文件應(yīng)當(dāng)由當(dāng)前的藥品上市許可持有人（即原藥品上市許可持有人）來遞交。不過，新藥品上市許可持有人也可以向藥品評(píng)審委員會(huì)報(bào)告這一改變，此時(shí)，新藥品上市許可持有人需要出示一份“委托書”，其內(nèi)容要能表明原藥品上市許可持有人同意新藥品上市許可持有人遞交“藥品上市許可持有人改變”申請。

 

　　3  對過程變更規(guī)定的沖突

 

　　《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》要求在已受理藥物臨床試驗(yàn)申請或者藥品上市申請、尚未批準(zhǔn)階段，申請人可以提交補(bǔ)充申請，變更申請人及受托生產(chǎn)企業(yè)。

 

　　但是，《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》（征求意見稿）要求在藥品上市許可申請審評(píng)審批期間，申請人原則上不得發(fā)生生產(chǎn)過程、質(zhì)控和生產(chǎn)場地等方面影響產(chǎn)品質(zhì)量、療效、安全性的重大變更。此條可以理解為在申報(bào)過程中限制受托生產(chǎn)企業(yè)的變更。

 

　　MAH政策試點(diǎn)前后企業(yè)變化：

 

　　研發(fā)公司話語權(quán)大增

 

　　此外，筆者整理并總結(jié)了MAH制度試點(diǎn)前后對企業(yè)的影響（詳見表2）。從目前的執(zhí)行情況來看，《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》實(shí)施后，主要利好研發(fā)公司，它可以借助需要轉(zhuǎn)型的無研發(fā)能力的代理營銷公司和中小生產(chǎn)企業(yè)的資金。在一致性評(píng)價(jià)和藥品再注冊等法規(guī)的政策疊加效應(yīng)之下，研發(fā)公司在技術(shù)轉(zhuǎn)移的話語權(quán)大大提升。

 

 

　　新政策環(huán)境猜想：

 

　　變更“接棒者”需要哪些能力？

 

　　根據(jù)《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》（征求意見稿），藥品上市許可持有人對上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行持續(xù)考察研究，履行藥品的全生命周期管理，并承擔(dān)法律責(zé)任。這意味著藥品上市許可持有人需要建立藥品全生命周期管理相關(guān)的質(zhì)量管理體系及風(fēng)險(xiǎn)管理體系等（包括藥物警戒管理系統(tǒng)）。也意味著藥品上市許可持有人發(fā)生變更，藥品的全生命周期管理責(zé)任要由新的藥品上市許可持有人承接。

 

　　根據(jù)《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》政策解讀，申請人（持有人）可以委托第三方主體開展藥品質(zhì)量監(jiān)管工作，但相關(guān)委托不免除申請人（持有人）應(yīng)當(dāng)履行的義務(wù)與責(zé)任。也就是說，藥品上市許可持有人變更、技術(shù)轉(zhuǎn)移發(fā)生后，無研發(fā)能力的中小生產(chǎn)企業(yè)或代理營銷公司仍可委托共同合作的研發(fā)公司開展藥品質(zhì)量監(jiān)管工作。

 

　　目前來看，藥品全生命周期管理相關(guān)的質(zhì)量管理體系及風(fēng)險(xiǎn)管理體系等（包括藥物警戒管理系統(tǒng)），最關(guān)鍵的還是要成立專業(yè)質(zhì)量管理部門，要對生產(chǎn)企業(yè)的合規(guī)性審查（合同前和合作的過程中定期審計(jì)，GMP生產(chǎn)管理規(guī)范），生產(chǎn)過程的交批記錄、質(zhì)量分析報(bào)告等的審核、成品放行，藥品上市后不良反應(yīng)的監(jiān)測、匯報(bào)、投訴、召回等事務(wù)的管理。還要加強(qiáng)與藥監(jiān)部門的溝通，不良反應(yīng)、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、產(chǎn)品上市后的重大投訴和召回要定期匯報(bào)和溝通，委托生產(chǎn)廠的變更與產(chǎn)品上市后的改變注冊標(biāo)準(zhǔn)的變更都要走審批程序，這需要該部門人員要承擔(dān)一定的政務(wù)能力。