經(jīng)過30多年的積累，單克隆抗體藥物從靶點開發(fā)到技術(shù)改進，從臨床研究到商業(yè)化策略，各個方面都日趨成熟，已經(jīng)成為醫(yī)藥領(lǐng)域當之無愧的主流分支。
與過去幾年相比，2017年全球單克隆抗體藥物領(lǐng)域熱度依然不減：截至2017年12月31日，F(xiàn)DA和EMA共批準單克隆抗體藥物10個，全球主流市場獲批的單克隆抗體類藥物（包含獲批之后因各種原因撤市的藥物，不包含F(xiàn)c融合蛋白）累計已達73個；臨床階段、新的項目源源不斷往前推進，新的靶點和新的技術(shù)正在進行概念驗證，這些概念的逐步驗證將使得單克隆抗體藥物擁有更大的應(yīng)用潛力。
可以說，我們正經(jīng)歷單克隆抗體藥物發(fā)展的黃金時期。在此新舊年交替之際，筆者嘗試梳理單克隆抗體藥物在2017年里的市場狀況和研發(fā)情況，并對已經(jīng)開始的新的一年做一個展望。
二十余年大數(shù)據(jù)：全球獲批數(shù)量累計73個
筆者對全球主流市場獲批單克隆抗體新藥進行了匯總（見圖1）?？梢钥吹?，獲批的單克隆抗體藥物數(shù)目總計已達73個。一年內(nèi)獲批抗體數(shù)目從2014年開始有了一個較大的增加，后面3年穩(wěn)中有升。單克隆抗體藥物研發(fā)已經(jīng)從早期的零敲碎打階段步入大規(guī)模的研發(fā)時期。2017年全年，全球主流市場獲批單克隆抗體新藥10個，為歷年最高。
對73個單克隆抗體藥進行分類，從適應(yīng)癥分布來看，以癌癥（包括血液系統(tǒng)癌癥和非血液系統(tǒng)癌癥）和免疫疾病（包括自身免疫疾病和外因?qū)е碌难装Y）為主，針對這兩個疾病領(lǐng)域的抗體共有60個，占總數(shù)的82.2%；感染、心血管疾病也有涉及，共有7個抗體；另有6個抗體用于治療骨科疾病、眼科疾病、罕見病等數(shù)量較少。
適應(yīng)癥以癌癥和免疫疾病為主的原因，一是因為患者基數(shù)大、細分市場眾多，二是這兩類疾病相關(guān)機理的研究較為成熟，且藥物靶點適合開發(fā)單克隆抗體藥物。其他領(lǐng)域占比相對較小。但筆者相信，隨著基礎(chǔ)研究的深入、臨床試驗的突破等，單克隆抗體藥物對癌癥和免疫疾病以外的其他領(lǐng)域的滲透會越來越多。
2017年獲批藥物：10個創(chuàng)歷年新高，且不乏亮點
2017年獲批的10個單克隆抗體藥物的基本信息如表1。
賽諾菲和再生元合作開發(fā)的Sarilumab（Kevzara）為靶向白介素6受體的單克隆抗體，2017年5月獲FDA批準，6月獲EMA批準，用于中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的二線治療。2016年與阿達木單抗的頭對頭Ⅲ期臨床研究SARIL-RA-MONARCH的結(jié)果顯示，Sarilumab的治療效果優(yōu)于阿達木單抗，這意味著阿達木單抗可能會遭遇強有力的競爭。
默克和輝瑞合作開發(fā)的Avelumab（Bavencio）和阿斯利康的Durvalumab（Imfinzi）均為靶向PD-L1的單克隆抗體，它們的獲批和上市使得上市的PD-1/PD-L1抗體增加至5個，腫瘤免疫市場的競爭進一步激烈。
輝瑞的Inotuzumabozogamicin（Besponsa）是抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），通過抗體的靶向性使小分子毒物能夠精確殺傷高表達CD22的癌細胞。該藥于2017年6月獲歐盟批準上市，是第4個獲批的ADC，它的獲批使得人們對這一類藥物研發(fā)的信心得以提高。
羅氏的Emicizumab（Hemlibra）是2017年最后一個獲批的單克隆抗體藥物，它靶向凝血因子Ⅸa和Ⅹ，促進Ⅸa和Ⅹ的結(jié)合，從而促進凝血過程。Emicizumab的上市，能夠幫助A型血友病患者減少用藥頻率，提高生活質(zhì)量。同時，該藥物也是雙特異性抗體在非癌癥領(lǐng)域的第一次獲批。
可見，這一年獲批的單克隆抗體藥物不僅數(shù)量提高，而且不乏亮點。
臨床后期項目：適應(yīng)癥“兩大類”格局有所變化
從筆者檢索到的信息來看，截至2017年12月31日，有近60個抗體新藥處在臨床Ⅲ期研究階段。從適應(yīng)癥的分布來看，雖然癌癥和免疫疾病兩大類仍然占據(jù)多數(shù)，但是其他疾病領(lǐng)域的研發(fā)項目比例有所提高，其中最為明顯的是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要是阿爾茲海默癥和偏頭痛。
阿爾茲海默癥的治療上已經(jīng)多年沒有新藥上市，市場空間很大，如果有單克隆抗體藥物獲批，相關(guān)企業(yè)將會因填補市場空缺而獲得巨大收益。不過，從目前的臨床試驗結(jié)果來看，似乎只有Biogen公司的Aducanumab有獲批的希望。
偏頭痛同樣也是長期沒有理想的治療藥物，市場空間很大。但與阿爾茲海默癥不同的是，偏頭痛相關(guān)研發(fā)管線進展順利：安進的Erenumab（靶向CGRPR）、禮來的Galcanezumab（靶向CGRP）和梯瓦的Fremanezumab（靶向CGRP）已經(jīng)提交上市申請，Alder的Eptinezumab（靶向CGRP）的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)也是十分積極，公司也準備在2018年下半年遞交新藥申請。
其他疾病領(lǐng)域如眼科疾病、血液病等，制藥企業(yè)也有了更多的布局。單克隆抗體藥物研發(fā)向這些領(lǐng)域的滲透，既是得益于基礎(chǔ)研究和靶點驗證的深入，也是歸因于越發(fā)復(fù)雜的商業(yè)競爭。
技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用：結(jié)構(gòu)改造、篩選方法不斷突破
單克隆抗體藥物研發(fā)的技術(shù)層面的發(fā)展和應(yīng)用，主要體現(xiàn)在兩個方面：一是抗體結(jié)構(gòu)的改造，二是新的抗體篩選方法。
結(jié)構(gòu)改造方面，筆者總結(jié)有3類：雙特異性抗體、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）和小型化抗體。
雙特異性抗體大家已經(jīng)不陌生，全世界有很多企業(yè)和實驗室擁有形式各異的雙特異性抗體平臺，已經(jīng)獲批的雙特異抗體藥物也已經(jīng)有3個：Catumaxomab、Blinatumomab和Emicizumab。早期雙特異性抗體概念的提出，主要是針對癌癥治療，希望通過多靶點、多通路的抑制來提高藥物殺傷癌細胞的效果；后來這一概念逐漸推廣到免疫疾病、抗感染等其他疾病領(lǐng)域。不過，雖然在設(shè)計上可以盡情想象，但雙特異性抗體的實際臨床效果有待更多的驗證，另外生產(chǎn)方面有很大的挑戰(zhàn)，需要長期的摸索和優(yōu)化。
ADC的技術(shù)核心主要是抗體與小分子藥物之間的連接子的設(shè)計以及抗體上的連接位點的選擇。經(jīng)過長期的開發(fā)，基本問題已經(jīng)解決，ADC技術(shù)已經(jīng)逐漸步入大規(guī)模應(yīng)用階段。目前，臨床Ⅲ期的在研ADC藥物約有9個。
小型化抗體包括納米抗體、小型的類抗體支架蛋白等。對這一類藥物的開發(fā)，主要是為了改進標準結(jié)構(gòu)的抗體的一些固有缺陷，包括篩選流程復(fù)雜、組織滲透性差、生產(chǎn)成本高等。目前，比利時的Ablynx公司在納米抗體的研發(fā)方面處于絕對領(lǐng)先地位，通過自主研發(fā)和合作開發(fā)，它已經(jīng)有多個項目進入臨床階段；其他的類抗體支架蛋白，如Affibody、DARPins等，也在概念驗證的階段。
篩選方法開發(fā)方面，主要是人源化小鼠的逐漸普及和基于單個B細胞的抗體篩選方法的逐步成熟。這兩項技術(shù)都經(jīng)歷了較長時間的發(fā)展，目前已有通過人源化小鼠技術(shù)獲得的單克隆抗體藥物上市，但單個B細胞抗體篩選方法還未有產(chǎn)出，但它是一個明顯的發(fā)展方向。
熱門研發(fā)靶點：腫瘤免疫檢查點抑制劑一枝獨秀
基于免疫檢查點抑制劑的腫瘤免疫療法不再只停留在單藥靶向性治療的層面，而是已經(jīng)成為一種治療思想，即恢復(fù)或增強患者自身免疫系統(tǒng)的活力，利用免疫系統(tǒng)來殺傷癌細胞。
早期的開發(fā)主要是針對CTLA-4、PD-1、PD-L1等免疫檢查點的單藥治療，通過阻止癌細胞對機體自身T細胞的抑制，恢復(fù)T細胞的腫瘤殺傷作用，取得了不錯的效果。而現(xiàn)在，主流的研發(fā)思路是以這些免疫檢查點抑制劑為中心，探索與其他藥物聯(lián)合治療的方案。
多家企業(yè)正在基于PD-1/PD-L1抗體探索與上市的或在研的其他藥物聯(lián)合使用的可能性：默沙東為Keytruda設(shè)計了多種與小分子藥物聯(lián)合的治療方案，以百時美施貴寶的Opdivo為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥臨床試驗也多達數(shù)百個；禮來與信達、新基與百濟神州的涉及PD-1抗體的商業(yè)合作，也能看出大型制藥企業(yè)布局腫瘤免疫療法、以期在未來的市場分得一杯羹的決心。
除了基于PD-1/PD-L1的聯(lián)合用藥之外，更多的免疫檢查點正在成為抗體研發(fā)的熱門靶點。Tim-3、LAG-3等靶點的單克隆抗體藥物研發(fā)逐漸升溫，更多類型、更多層次的聯(lián)合用藥正在被開發(fā)；在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，免疫檢查點的調(diào)控機制正不斷被挖掘，腫瘤免疫的概念不斷被深化。腫瘤免疫正在向系統(tǒng)化、精細化的方向邁進。
而隨著2017年數(shù)個單藥和聯(lián)合用藥的臨床試驗遭遇失敗，醫(yī)藥行業(yè)對于腫瘤免疫的態(tài)度也逐漸回歸理性。腫瘤免疫這一治療思想很有前景，但人們需要很多時間去摸索和積累，才能真正理解。
中國迅速崛起：研發(fā)度逐漸處于國際前沿
2017年這一年里，國內(nèi)共有5個單克隆抗體藥物申報美國臨床試驗成功。至此，成功申報美國臨床試驗的國內(nèi)單克隆抗體藥物達到9個。
另外，百濟神州、科倫藥業(yè)、譽衡藥業(yè)等企業(yè)先后將自身的免疫檢查點抑制劑項目授權(quán)給國外企業(yè)。這些信息體現(xiàn)出，國內(nèi)企業(yè)在單克隆抗體研發(fā)領(lǐng)域不僅漸出佳績，而且研發(fā)實力得到了國際認可。
從各大企業(yè)的單克隆抗體藥物研發(fā)管線和申報情況來看，研發(fā)布局集中在兩個方面：
一個是經(jīng)典藥物的生物類似藥研發(fā)，仿制對象集中于阿達木單抗（修美樂）、曲妥珠單抗（赫賽汀）、貝伐珠單抗（安維?。?、利妥昔單抗（美羅華）等重磅品種。生物類似藥研發(fā)的最終落地點，是降低成本，繼而降低藥物價格，使患者的藥物可及性得以提高。
另一個是免疫檢查點抑制劑的開發(fā)。較為集中的仍然是PD-1/PD-L1的抗體研發(fā)，目前國內(nèi)有超過10家企業(yè)擁有臨床階段的項目，還有多家企業(yè)的項目處在早期開發(fā)和臨床申報的階段。除了這兩個靶點之外，Tim-3、LAG-3等靶點的研發(fā)國內(nèi)也迅速跟進，譽衡藥業(yè)與藥明生物的再度合作，顯示國內(nèi)在腫瘤免疫領(lǐng)域的研發(fā)進度已逐漸處于國際前沿。
除此之外，也有部分企業(yè)布局ADC（如恒瑞）、雙特異性抗體（如健能?。┑燃夹g(shù)?？梢钥闯觯谧觥癿e-too”的同時，越來越多企業(yè)開始嘗試微小的創(chuàng)新。
展望2018：哪些新藥將獲批？有哪些新趨勢？
筆者認為，2018年全球單克隆抗體領(lǐng)域的發(fā)展將沿著我們在2017年甚至更早就已經(jīng)覺察到的趨勢。適應(yīng)癥方面，癌癥和免疫疾病之外的疾病領(lǐng)域會繼續(xù)被開拓，單克隆抗體藥物的應(yīng)用前景進一步廣闊；技術(shù)方面，雙特異性抗體、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）和小型化抗體等主要的工程化改造技術(shù)將會被持續(xù)發(fā)展和應(yīng)用，諸多新的分子設(shè)計將被嘗試在臨床試驗中進行檢驗。
臨床后期和處于上市申請階段的藥物中，筆者預(yù)計以下幾個單克隆抗體藥物會在2018年獲批：
臺灣中裕新藥的TMB-355，一款靶向人類免疫缺陷病毒（HIV）的抗艾滋病抗體，目前已經(jīng)在上市審評階段。一旦獲批，它將幫助患者克服傳統(tǒng)抗病毒藥物的耐藥性問題。
治療偏頭痛的3個藥物，即安進的Erenumab、禮來的Galcanezumab和梯瓦的Fremanezumab。相信在2018年，偏頭痛領(lǐng)域?qū)摹皼]有有效治療方法”一步跨越到“巨頭競爭”的階段。
Ablynx的Caplacizumab，用于治療獲得性血栓性血小板減少性紫癜。如果獲批，它將是第一個獲批的納米抗體藥物。
艾伯維的Rovalpituzumab tesirine，即靶向DLL4的ADC藥物，有望用于治療小細胞肺癌。一旦獲批，它將是全球第5個獲批的ADC藥物。咨詢機構(gòu)EvaluatePhama預(yù)計該藥2022年銷售額將達到2.39億美元。
另外，禮來的Sirukumab、協(xié)和發(fā)酵麒麟的Burosumab等也有很大的獲批希望。
至于國內(nèi)單克隆抗體藥物2018年的研發(fā)布局，在靶點方面，會繼續(xù)向腫瘤免疫領(lǐng)域的“me-too”和“me-better”集中，其他經(jīng)典靶點也會持續(xù)受到關(guān)注；在技術(shù)方面，ADC藥物、雙特異性抗體不會迅速成為主流，但是數(shù)量上會有所增加。整體而言，國內(nèi)的新藥研發(fā)會以“me-too”和“me-better”為主要目標，部分新興藥企會嘗試比較大的技術(shù)創(chuàng)新；在經(jīng)歷早期的扎堆研發(fā)之后，相信更多企業(yè)會開始有意識地尋求差異化。
