藥品注射劑再評價啟動在即！2017年12月22日仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價辦公室發(fā)布的關(guān)于公開征求《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求》意見的通知，意味著落實“兩辦36條”中相于“開展藥品注射劑再評價”所啟動的第一步。

 

　　1、原研進口藥：地產(chǎn)化應(yīng)對競爭，臨床證據(jù)充分工作量少

 

　　預(yù)計具臨床多中心數(shù)據(jù)的原研進口藥工作量較少，證明其臨床價值只需要綜合目前已上市注射劑的國內(nèi)外上市背景、安全性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測情況等文案資料即可。大多數(shù)原研進口藥在國外就是按CTD格式申報的，申報注冊基本可以套用相關(guān)資料。

 

　　已地產(chǎn)化產(chǎn)品可能需要面臨技術(shù)轉(zhuǎn)移后發(fā)生的工藝變更問題；還有個別需要應(yīng)付CFDA注冊新趨勢的問題，如工藝中使用活性炭的必要性證明、地產(chǎn)化生產(chǎn)后原研產(chǎn)地過量灌裝是否和原產(chǎn)地一致等問題。

 

　　近期不少原研進口藥已開始進口原料藥，這意味著“兩票制”等政策下原研藥利潤減弱，推動原研地產(chǎn)化應(yīng)對競爭。國內(nèi)產(chǎn)品未來選擇參比制劑將越來越多會是原研地產(chǎn)化產(chǎn)品。

 

　　2、國產(chǎn)創(chuàng)新藥、中藥注射劑、生化藥：工作量大，比對新標準“補缺查漏”

 

　　對于國產(chǎn)創(chuàng)新藥、中藥注射劑、生化藥而言，安全性和有效性數(shù)據(jù)需要重新梳理，上市后不良反應(yīng)監(jiān)測情況需要從官方獲取數(shù)據(jù)并做統(tǒng)計分析，還要評估目前質(zhì)量研究與控制技術(shù)相關(guān)要求是否符合QbD（質(zhì)量源于設(shè)計）理念，以及相關(guān)試驗研究是否以ICH的標準為基調(diào)開展。

 

　　如果不具有完整和充分的安全性和有效性數(shù)據(jù)，就要在注射劑藥品科學(xué)進步情況、批準上市時的研究情況、上市后持續(xù)研究情況等進行綜合分析的基礎(chǔ)上，盡快開展Ⅳ期臨床評價。

 

　　工藝控制方面，需要完善當年注冊法規(guī)要求和現(xiàn)在注冊法規(guī)要求之間的差距內(nèi)容。例如無菌工藝控制，如滅菌參數(shù)（溫度、時間、裝載方式）/除菌過濾參數(shù)（除菌濾器上下游壓差、濾器使用時間、使用前后濾器完整性測試方法和接收標準等），生產(chǎn)關(guān)鍵步驟的時間限度/保持時間限度等。

 

　　國產(chǎn)創(chuàng)新藥、中藥注射劑、生化藥對應(yīng)的原料/中藥有效成分控制，需參考現(xiàn)有指導(dǎo)原則和相關(guān)文件（含國家局2008年7號文）對原料/中藥有效成分的質(zhì)量標準進行充分研究與評估，必要時需要修訂原料/中藥有效成分有關(guān)的物質(zhì)檢查方法，特別是溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細菌內(nèi)毒素、微生物限度等檢查，并提供相關(guān)的驗證資料，以滿足注射劑工藝和質(zhì)量的控制要求。此外，還要對元素雜質(zhì)和遺傳毒性雜質(zhì)進行研究和評估。

 

　　傳聞中藥注射劑和生化藥注射劑未完成再評價前不予再進行技術(shù)轉(zhuǎn)移。這意味著中藥注射劑和生化藥在未完成有效性、安全性、工藝研究控制等研究前，只能被并購而不能發(fā)生生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移。引申而言，國家1類新藥若相關(guān)研究內(nèi)容完整性較差的，在未完成有效性、安全性、工藝研究控制等研究前，國內(nèi)其它企業(yè)新申請仿制獲批的可能性較低。

 

　　3、改良藥：優(yōu)效證據(jù)決定存亡

 

　　特殊注射劑（如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等）一般都是改良型高端制劑，除了審視以往申報的注冊批和現(xiàn)時商業(yè)批的生產(chǎn)工藝和批量原則是否保持一致，還需重新評估目前產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝對藥物體內(nèi)行為的影響，必須要證明其臨床獲益。對于采用無菌工藝生產(chǎn)的特殊注射劑，還需注意各生產(chǎn)步驟的無菌保證措施和驗證。

 

　　此類產(chǎn)品必須參照FDA、EMA發(fā)布的特殊制劑相關(guān)技術(shù)要求，對于FDA或EMA已公布指導(dǎo)原則的特定注射劑品種，若無開展與參比制劑的對比研究的，預(yù)計需要補相關(guān)研究。

 

　　改良藥還涉及“三改產(chǎn)品”中的改劑型注射劑和改鹽基注射劑。

 

　　改劑型產(chǎn)品特別是大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無菌粉針之間互改劑型的，應(yīng)具有明顯的臨床優(yōu)勢證據(jù)。

 

　　改鹽基注射劑系指注射劑中活性成分的鹽基與參比制劑不一致的注射劑，包括改變已知鹽類活性成分的酸根、堿基或金屬離子，以及對游離形式藥品成鹽或把成鹽藥品改為游離形式等。需從藥品的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性、臨床需要等方面分析論證改鹽基注射劑的科學(xué)性、合理性和必要性，改鹽基注射劑同樣需要具明顯的臨床優(yōu)勢證據(jù)。其中，藥學(xué)研究均要求與被改鹽基藥品對照，進行對比試驗，并對改鹽基藥品與被改鹽基藥品在各項目的異同與優(yōu)劣進行評價。改鹽基注射劑應(yīng)與被改鹽基注射劑的參比制劑質(zhì)量相當。

 

　　由于以往我國對改良型的制劑研究比較薄弱，這意味著國內(nèi)目前已上市的改良型劑型產(chǎn)品大多數(shù)都需要重新啟動制劑工藝研究、臨床優(yōu)效研究，個別產(chǎn)品未達到優(yōu)效的有可能面臨淘汰。

 

　　4、仿制藥：無參比制劑有退市風(fēng)險，有參比制劑也非易事

 

　　仿制藥最大的問題是能否找到參比制劑。對參比制劑選擇有疑義的（專利問題除外），可與總局一致性評價辦公室討論確定。

 

　　對于原研企業(yè)停止生產(chǎn)，且目前被美國橙皮書標識為“參考標準制劑RS”也買不到的產(chǎn)品，預(yù)計將會因為參比制劑退市而可能面臨在我國退市的風(fēng)險。但由于此類產(chǎn)品有5～10年的緩沖期，其它生產(chǎn)廠家也仿制不了，政策所導(dǎo)致的短期門檻讓此類產(chǎn)品的競爭格局短期內(nèi)不會改變，利好生產(chǎn)廠家數(shù)少于3家的企業(yè)。

 

　　具備參考制劑的仿制藥，最難的是按照CFDA發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則并參考ICH Q1設(shè)計穩(wěn)定性研究方案，仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于參比制劑。依據(jù)參比制劑說明書進行臨床配伍穩(wěn)定性研究時，至少包括兩批樣品（建議其中一批為近效期樣品），需要近效期樣品將拖長試驗時間。

 

　　小結(jié)>>>

 

　　注射劑產(chǎn)品實際上一直都在升級標準。從《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求》（征求意見稿）所提到的要求來看，更多是在原有的國家標準上，往國際化的標準掛鉤與提升，通過標準的要求提高來優(yōu)勝劣汰現(xiàn)有產(chǎn)品。特別是我國進入ICH后，若對整個藥品生產(chǎn)管理和臨床研究管理都要求向ICH看齊的話，鑒于國內(nèi)大多數(shù)藥企目前的管理水平仍未能達到ICH的標準，因此僅生產(chǎn)線通過歐美驗證、具備歐美制劑申報經(jīng)驗的大企業(yè)才更有可能獲得通過再評價。

 

　　鑒于“兩辦36條”所期望的對已上市藥品注射劑進行再評價力爭用5～10年左右時間基本完成，目前的法規(guī)將會政策給予已上市的國產(chǎn)創(chuàng)新藥、中藥注射劑、生化藥、找不到參比制劑的仿制藥5～10年競爭壓力相對較少的生存期。

 

　　由于注射劑基本都是醫(yī)療機構(gòu)采購與使用，因而注射劑再評價對生產(chǎn)企業(yè)的影響，遠高于口服固體制劑。

 

　　2017年起，門診限用注射劑，不少中藥注射劑和生化藥注射劑已進入輔助用藥或重點監(jiān)控藥品名單，導(dǎo)致中藥注射劑和生化藥注射劑的銷量大幅度下滑，大部分產(chǎn)品已經(jīng)承擔不起再評價的研發(fā)費用。此外，鑒于不少產(chǎn)品的藥學(xué)研究基礎(chǔ)較差，啟動再評價拿不到有效性或優(yōu)效證據(jù)，需要從最基礎(chǔ)的部分做起，而這與重新做一個新藥研究相差無異，預(yù)計10年也完成不了研究。