繼口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)之后，對(duì)業(yè)界影響規(guī)模更大的化藥注射劑一致性評(píng)價(jià)被CFDA正式提上工作日程。2016年我國注射劑用藥規(guī)模達(dá)7577億元，同比增長(zhǎng)8.1%，其中化藥注射劑占72%的市場(chǎng)份額。
2017年12月22日，CDE發(fā)布《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》（征求意見稿）（以下簡(jiǎn)稱“意見稿”），對(duì)化藥注射劑進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)的參比制劑選擇、處方工藝要求、原輔包以及特殊注射劑的一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求進(jìn)行了具體的規(guī)定。這意味著，繼口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)之后，對(duì)業(yè)界影響更大的化藥注射劑一致性評(píng)價(jià)被正式提上工作日程。
更大規(guī)模的一致性評(píng)價(jià)來了
化藥注射劑一致性評(píng)價(jià)，無疑對(duì)行業(yè)的影響更大。
我國注射劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，在終端市場(chǎng)份額占比超過50%，具體到西藥領(lǐng)域，臨床使用超過70%是注射劑型，相對(duì)口服固體制劑覆蓋范圍更廣，相關(guān)企業(yè)也更多。中康CMH監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，2016年我國注射劑用藥規(guī)模達(dá)7577億元，同比增長(zhǎng)8.1%，其中化藥注射劑占72%的市場(chǎng)份額。
此次意見稿中并未明確需評(píng)價(jià)品種的具體范圍。根據(jù)意見稿內(nèi)容，一般注射劑要從處方、生產(chǎn)工藝等角度進(jìn)行研究和驗(yàn)證，同時(shí)在原料藥、輔料、包裝等質(zhì)量控制方面遵循相應(yīng)要求，無需做BE試驗(yàn)，更多是對(duì)雜質(zhì)、熱源反應(yīng)、安全性方面的再評(píng)價(jià)。而對(duì)于脂質(zhì)體、靜脈乳等特殊注射劑而言，其需要參照FDA、EMA發(fā)布的特殊注射劑相關(guān)技術(shù)要求，并且需要進(jìn)行BE試驗(yàn)。
2007年以前，業(yè)界從商業(yè)角度出發(fā)，為了改劑型而改劑型的現(xiàn)象非常普遍，產(chǎn)生了很多獨(dú)家劑型、獨(dú)家規(guī)格，此次意見稿對(duì)改劑型、改規(guī)格、改鹽基注射劑規(guī)定，一致性評(píng)價(jià)應(yīng)充分論證“三改”的科學(xué)性、合理性和必要性，且改后的注射劑應(yīng)具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。這表示，將有一部分品種無法通過一致性評(píng)價(jià)。
且兩辦《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》稱嚴(yán)格藥品注射劑審評(píng)審批，“大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無菌粉針之間互改劑型的申請(qǐng)，無明顯臨床優(yōu)勢(shì)的不予批準(zhǔn)?！睆倪@個(gè)角度來講，注射劑市場(chǎng)也將迎來一輪整合期。無法自證產(chǎn)品安全和有效性的產(chǎn)品，以及沒有技術(shù)和資金實(shí)力做一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)將面臨退市結(jié)局。
雖然意見稿還未明確一致性評(píng)價(jià)和時(shí)間軸，但2017年10月8日兩辦《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》表示，“力爭(zhēng)5～10年基本完成注射劑再評(píng)價(jià)工作”。
超過52家企業(yè)已上馬，新賽跑開始
米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫顯示，截至2017年12月26日，CFDA批準(zhǔn)上市的化學(xué)仿制藥注射劑有31289個(gè)，共涉及820個(gè)品種，748家企業(yè)。
化藥注射劑批文數(shù)TOP5企業(yè)為華潤(rùn)雙鶴、辰欣藥業(yè)、瑞陽制藥、西南藥業(yè)、湖南科倫制藥。但根據(jù)新康界數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，國產(chǎn)注射劑市場(chǎng)份額TOP5企業(yè)為華潤(rùn)、齊魯制藥、科倫藥業(yè)、復(fù)星醫(yī)藥、上海醫(yī)藥集團(tuán)。
其中，華潤(rùn)在國內(nèi)注射劑市場(chǎng)上占據(jù)份額最大，其注射劑品種多達(dá)上百個(gè)，銷售額較大的包括頭孢唑林、氯化鈉、參附注射液等；其次是齊魯制藥，前三品種為單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、重組人粒細(xì)胞刺激因子、多西他賽；科倫藥業(yè)是氯化鈉、葡萄糖品種份額最大的生產(chǎn)廠家。
國產(chǎn)注射劑品種銷售額前三為氯化鈉、奧美拉唑、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉。氯化鈉是我國注射劑市場(chǎng)用藥最大的品種，廠家有上百個(gè)，份額前三的生產(chǎn)廠家分別為科倫藥業(yè)、華潤(rùn)、石家莊四藥；奧美拉唑的領(lǐng)先廠家為江蘇奧賽康、阿斯利康制藥、武漢普生制藥、山東羅欣等；單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的主要廠家有齊魯制藥、哈爾濱醫(yī)大、四環(huán)醫(yī)藥等。
目前，提出注射劑參比制劑備案的企業(yè)超過52家，擬評(píng)價(jià)的注射劑品種達(dá)66個(gè)。備案品種的治療類別以抗感染藥為主，其次是神經(jīng)系統(tǒng)用藥和消化系統(tǒng)用藥，三者合計(jì)占51.5%。
參照口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)，得到國外藥檢機(jī)構(gòu)認(rèn)證獲批上市的品種或許會(huì)能豁免注射劑一致性評(píng)價(jià)，將最快受益于行業(yè)格局的重塑。如恒瑞醫(yī)藥、普利制藥、齊魯制藥、海正藥業(yè)等均有品種在國外上市。
國內(nèi)注射劑龍頭企業(yè)，或本身擁有雄厚資金實(shí)力的高質(zhì)量注射劑研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)，如科倫藥業(yè)、復(fù)星醫(yī)藥、麗珠集團(tuán)等也將強(qiáng)者恒強(qiáng)。
恒瑞醫(yī)藥：多個(gè)注射劑品種在美國上市并盈利
恒瑞醫(yī)藥的傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)集中在抗腫瘤和麻醉用藥產(chǎn)品線，且以注射劑為主。目前，其已經(jīng)有多西他賽、伊立替康、順阿曲庫銨、右美托咪定、環(huán)磷酰胺、奧沙利鉑等多個(gè)產(chǎn)品在美國上市并盈利。2016年，恒瑞出口業(yè)務(wù)營(yíng)業(yè)收入達(dá)到4.3億元人民幣，其中重點(diǎn)產(chǎn)品為環(huán)磷酰胺和奧沙利鉑，二者均為注射劑品種。
在國際市場(chǎng)上，注射劑相比口服制劑供應(yīng)稍顯不足，且其生產(chǎn)對(duì)無菌的要求更加嚴(yán)格，遠(yuǎn)高于口服制劑，生產(chǎn)線的建設(shè)和維護(hù)需要投入更多成本，進(jìn)入門檻較高。這些客觀原因奠定了高端注射劑出口企業(yè)在國際上的特殊競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。恒瑞即屬于此類企業(yè)。
國內(nèi)市場(chǎng)，多西他賽注射液、注射用奧沙利鉑、注射用鹽酸伊立替康等品種在2016年終端采購金額均過億。其中多西他賽、奧沙利鉑市場(chǎng)空間過億，還存在巨大的替代空間，目前恒瑞的終端采購金額穩(wěn)定，但受益于注射劑一致性評(píng)價(jià)，進(jìn)一步增長(zhǎng)的機(jī)會(huì)到來。
卡培他濱的國內(nèi)市場(chǎng)格局是羅氏的進(jìn)口品種希羅達(dá)和3家國產(chǎn)品種，希羅達(dá)2016年的市場(chǎng)份額為67%，進(jìn)口取代正逐步進(jìn)行。
浙江醫(yī)藥：領(lǐng)先全球的技術(shù)平臺(tái)
浙江醫(yī)藥在FDA已經(jīng)遞交達(dá)托霉素和萬古霉素兩個(gè)品種的505（b）（2）的申請(qǐng)，有望在2018年上市，其“無菌噴霧干燥”技術(shù)平臺(tái)全球領(lǐng)先，在該技術(shù)平臺(tái)下產(chǎn)品均有望以505（b）（2）方式切入美國市場(chǎng)。且已經(jīng)建立起系統(tǒng)的藥品研發(fā)、注冊(cè)和符合FDA Cgmp認(rèn)證的生產(chǎn)體系。
505（b）（2）申請(qǐng)途徑可獲得較長(zhǎng)市場(chǎng)獨(dú)占期，在美國市場(chǎng)利潤(rùn)豐厚的同時(shí)也將反哺國內(nèi)，受益于注射劑一致性評(píng)價(jià)。根據(jù)IMS數(shù)據(jù)，2015年達(dá)托霉素美國市場(chǎng)銷售額12.6億美元，萬古霉素美國市場(chǎng)約5億美元。
健友股份：未來的注射劑出口龍頭企業(yè)
2013年，成都健進(jìn)首批無菌注射劑出口美國，成為中國第一個(gè)注射劑直接銷往美國的企業(yè)；2016年，成都健進(jìn)研發(fā)中心零缺陷通過美國FDA認(rèn)證檢查，成為中國第一家通過美國FDA認(rèn)證的無菌制劑研發(fā)機(jī)構(gòu)，成功構(gòu)建注射劑出口研、產(chǎn)一體化產(chǎn)業(yè)鏈。目前，健友股份已經(jīng)有3條生產(chǎn)線通過FDA認(rèn)證。
根據(jù)健友股份公告，其處于研發(fā)/ANDA申請(qǐng)階段注射劑產(chǎn)品10余個(gè)，彭博終端數(shù)據(jù)顯示美國市場(chǎng)容量超過50億美元，2018年起將陸續(xù)有ANDA獲批。重磅產(chǎn)品依諾肝素注射劑預(yù)計(jì)2018年底歐盟獲批（市場(chǎng)容量10億歐元）、2019年初美國獲批（市場(chǎng)容量20億美元）。
普利制藥：十年投入
經(jīng)過十年的投入，普利制藥已經(jīng)建立起完善的研發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)體系，每年申報(bào)5個(gè)左右品種，以注射劑為主，拓展多肽和腫瘤領(lǐng)域，2016年9月三個(gè)品種納入優(yōu)先審評(píng)。
其注射用阿奇霉素已經(jīng)獲美國FDA暫時(shí)性批準(zhǔn)，在國內(nèi)通過優(yōu)先審評(píng)獲批上市，全球市場(chǎng)3.87億美元，國內(nèi)市場(chǎng)達(dá)到15億元。注射用更昔洛韋鈉已經(jīng)通過美國ANDA現(xiàn)場(chǎng)檢查，國內(nèi)正在技術(shù)審評(píng)中，國內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模達(dá)7.6億。
已經(jīng)在國外上市的注射劑品種。數(shù)據(jù)來自米內(nèi)數(shù)據(jù)庫，圖片來自醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)。
更嚴(yán)峻的中藥注射劑再評(píng)價(jià)
事實(shí)上，相比于對(duì)于注射劑一致性評(píng)價(jià)，讓業(yè)界感受到一輪大洗牌的，更多是中藥注射劑的再評(píng)價(jià)。
中藥注射劑受累于歷史原因，技術(shù)不過關(guān)，質(zhì)量監(jiān)管缺乏標(biāo)準(zhǔn)，再加上用藥不規(guī)范，濫用明顯，用量大等，國家新版醫(yī)保目錄對(duì)中藥注射劑加以限制，各省、各醫(yī)院不斷流出重點(diǎn)監(jiān)控目錄，以及限制輔助用藥、限制門診輸液等原因，中藥注射劑行業(yè)整體持續(xù)承壓。
2017年2月27日，國家食藥監(jiān)總局局長(zhǎng)畢井泉正式提出，要啟動(dòng)中藥注射劑藥品安全性、有效性再評(píng)價(jià)工作。而業(yè)界流傳關(guān)于中藥注射劑的再評(píng)價(jià)工作已于2015年9月安排在CFDA各司局的職責(zé)任務(wù)范圍內(nèi)。
但中藥注射劑再評(píng)價(jià)目前缺乏可參考的經(jīng)驗(yàn)，缺乏工作細(xì)則以及中藥本身的特殊復(fù)雜原因，再評(píng)價(jià)工作展開也非常困難。2009年，我國舊嘗試啟動(dòng)中藥注射劑再評(píng)價(jià)工作，之后并沒有真正落地。
中藥注射劑再評(píng)價(jià)涉及的品種共有112個(gè)，涉及廠家最多的TOP10品種分別是柴胡注射液（101家）、香丹注射液（87家）、丹參注射液（58家）、板藍(lán)根注射液（52家）、鹿茸精注射液 （25）、穿心蓮注射液 （23家）、燈盞花素注射液（22家）、雙黃連滴注液（18家）、雙黃連注射液（18家）、紅花注射液（16家）。
東吳證券的研究報(bào)告顯示，中藥注射劑現(xiàn)有140多個(gè)品種，共1252個(gè)批文，產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)無序。但同時(shí)，中藥注射劑市場(chǎng)集中度很高，前10種產(chǎn)品累計(jì)比重在45%左右，前20種產(chǎn)品累計(jì)比重超過70%。這表示，通過一輪再評(píng)價(jià)，中藥注射劑市場(chǎng)將進(jìn)一步收縮，大量小散亂的中藥注射劑企業(yè)退出市場(chǎng)。
而根據(jù)近期各種限輔、限門診輸液的趨勢(shì)分析，即使中藥注射劑工作展開困難，市場(chǎng)也將逐步選擇產(chǎn)品質(zhì)量好、銷售能力強(qiáng)，以及積極開展臨床再評(píng)價(jià)和基礎(chǔ)研究工作的中藥注射劑品種，淘汰質(zhì)量、銷售不存在優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品。無論從哪個(gè)角度分析，中藥注射劑的現(xiàn)金奶牛期都已經(jīng)結(jié)束，企業(yè)必須尋找新的出路。
2015年A股市場(chǎng)中藥注射劑大品種
