自2017年12月第一批產(chǎn)品獲得一致性評(píng)價(jià)稱號(hào)以來，CFDA和CDE相繼發(fā)布第十二批參比制劑、過度重復(fù)目錄、注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模文件，并于2月14日連續(xù)發(fā)布第十三批參比制劑與第二批通過一致性評(píng)價(jià)品種目錄。上述文件都將影響化學(xué)藥仿制藥注冊(cè)和一致性評(píng)價(jià)的申報(bào)，但尚有三大問題需要梳理。
2018年2月份已批準(zhǔn)通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)品種目錄（第二批）
注：僅苯磺酸氨氯地平片為289目錄品種
問題1 原研地產(chǎn)化要不要做BE？
從仿制藥參比制劑目錄（第十一批）起，CFDA開始公布被列入?yún)⒈戎苿┑脑械禺a(chǎn)化產(chǎn)品名單，到2018年2月14日為止共46個(gè)原研地產(chǎn)化產(chǎn)品正式作為參比制劑。其中吲達(dá)帕胺緩釋片、鹽酸氟桂利嗪膠囊、阿卡波糖片、苯磺酸氨氯地平片、纈沙坦膠囊、多潘立酮片、酒石酸美托洛爾片、克拉霉素片、利培酮尼莫地平片、鹽酸特拉唑嗪片、左氧氟沙星片、阿立哌唑片、多巴絲肼片、格列美脲片、氯雷他定片和蒙脫石散18個(gè)產(chǎn)品都是289目錄的產(chǎn)品。原研地產(chǎn)化產(chǎn)品列入?yún)⒈戎苿⒎奖惴轮扑幧a(chǎn)廠家，后者無需再去海外采購原研藥。
表1 46個(gè)原研地產(chǎn)化參比制劑
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目錄名稱
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藥品通用名稱
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持證商
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第十一批
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阿卡波糖片
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拜耳醫(yī)藥保健有限公司
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奧美沙坦酯片
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第一三共制藥（上海）有限公司
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苯磺酸氨氯地平片
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輝瑞制藥有限公司
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多潘立酮片
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西安楊森制藥有限公司
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伏格列波糖片
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天津武田藥品有限公司
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甲鈷胺片
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衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司
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酒石酸美托洛爾片
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阿斯利康制藥有限公司
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坎地沙坦酯片
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天津武田藥品有限公司
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克拉霉素片
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上海雅培制藥有限公司
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利培酮片※
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西安楊森制藥有限公司
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美洛昔康片
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上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司
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蒙脫石散
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博福-益普生（天津）制藥有限公司
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尼莫地平片
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拜耳醫(yī)藥保健有限公司
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培哚普利叔丁胺片
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施維雅（天津）制藥有限公司
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頭孢克洛膠囊
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禮來蘇州制藥有限公司
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鹽酸貝那普利片
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北京諾華制藥有限公司
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鹽酸多奈哌齊片
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衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司
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鹽酸氟桂利嗪膠囊
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西安楊森制藥有限公司
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鹽酸曲美他嗪片
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施維雅（天津）制藥有限公司
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鹽酸特拉唑嗪片
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上海雅培制藥有限公司
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依卡倍特鈉顆粒
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天津田邊制藥有限公司
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吲達(dá)帕胺緩釋片
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施維雅（天津）制藥有限公司
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左氧氟沙星片
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第一三共制藥（北京）有限公司
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第十二批
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阿立哌唑片
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浙江大冢制藥有限公司
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阿托伐他汀鈣片
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輝瑞制藥有限公司
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艾司奧美拉唑鎂腸溶片
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阿斯利康制藥有限公司
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多巴絲肼片
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上海羅氏制藥有限公司
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富馬酸替諾福韋二吡呋酯片※
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葛蘭素史克（天津）有限公司
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格列美脲片
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賽諾菲（北京）制藥有限公司
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格列齊特緩釋片
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施維雅（天津）制藥有限公司
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枸櫞酸西地那非片
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輝瑞制藥有限公司
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卡培他濱片
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上海羅氏制藥有限公司
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洛索洛芬鈉片
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第一三共制藥（上海）有限公司
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氯雷他定片
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拜耳醫(yī)藥（上海）有限公司
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培哚普利吲達(dá)帕胺片
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施維雅（天津）制藥有限公司
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頭孢克洛干混懸劑
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禮來蘇州制藥有限公司
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鹽酸曲美他嗪緩釋片
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施維雅（天津）制藥有限公司
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第十三批
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單硝酸異山梨酯緩釋片
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阿斯利康制藥有限公司
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氟伐他汀鈉緩釋片
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北京諾華制藥有限公司
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蘭索拉唑腸溶膠囊
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天津武田藥品有限公司
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硫酸特布他林片
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阿斯利康制藥有限公司
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賽洛多辛膠囊
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第一三共制藥（北京）有限公司
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替比夫定片
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北京諾華制藥有限公司
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托吡酯片
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西安楊森制藥有限公司
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纈沙坦膠囊
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北京諾華制藥有限公司
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伊曲康唑膠囊
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西安楊森制藥有限公司
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（數(shù)據(jù)來源：咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.5）
?。ㄗⅲ骸啊币延蟹轮扑帿@得一致性評(píng)價(jià)稱號(hào)）
原研藥選擇地產(chǎn)化，歸根到底就是為了應(yīng)對(duì)一致性評(píng)價(jià)政策所帶來的仿制藥競(jìng)爭(zhēng)壓力，仿制藥和過期原研藥同屬一個(gè)質(zhì)量層次競(jìng)爭(zhēng)價(jià)格，過期原研藥降價(jià)是必然趨勢(shì)，原研地產(chǎn)化將降低原研藥廠的生產(chǎn)成本，比如苯磺酸氨氯地平片、利培酮片和富馬酸替諾福韋二吡呋酯片都已有仿制藥過一致性評(píng)價(jià)。除了上述三個(gè)產(chǎn)品，蒙脫石散、阿托伐他汀鈣片、格列美脲片、卡培他濱片、洛索洛芬鈉片、氯雷他定片也已有仿制藥申報(bào)一致性評(píng)價(jià)。
此前法規(guī)曾一度要求原研地產(chǎn)化也要完成生物等效性試驗(yàn)，輝瑞也在2017年12月公開了輝瑞大連生產(chǎn)的和美國生產(chǎn)苯磺酸氨氯地平片BE研究，但該產(chǎn)品在仿制藥參比制劑目錄（第十一批）中公示為原研地產(chǎn)參比制劑，輝瑞確認(rèn)仿制藥一致性評(píng)價(jià)BE試驗(yàn)已被批準(zhǔn)豁免。鑒于試驗(yàn)尚未啟動(dòng)，輝瑞主動(dòng)終止該試驗(yàn)。由此看來，生產(chǎn)工藝若不發(fā)生重大變更，原研地產(chǎn)化基本免做BE。
問題2 重復(fù)目錄的289產(chǎn)品是否開展一致性評(píng)價(jià)？
一致性評(píng)價(jià)289目錄的產(chǎn)品進(jìn)入CFDA三批過度重復(fù)藥品的產(chǎn)品共93個(gè)化學(xué)成分164個(gè)產(chǎn)品，占比57%。那么，這164個(gè)產(chǎn)品是否需要開展一致性評(píng)價(jià)呢？
一般而言，過度重復(fù)目錄產(chǎn)品大多數(shù)為技術(shù)門檻較低的產(chǎn)品。但是，有8個(gè)產(chǎn)品比較特殊，既是289目錄，又是三批過度重復(fù)藥品，還屬于289基藥目錄中的國內(nèi)特有品種名單產(chǎn)品，分別是：復(fù)方甘草片、復(fù)方利血平氨苯蝶啶片、復(fù)方利血平片、復(fù)方氫氧化鋁片、氫溴酸山莨菪堿片、消旋山莨菪堿片、鞣酸小檗堿片和鹽酸小檗堿片。這8個(gè)產(chǎn)品需要與仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)辦公室一起組織專家咨詢會(huì)，解決評(píng)價(jià)方案中技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)不確定的問題。預(yù)計(jì)此類產(chǎn)品愿意開展一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)也不多，若能成功完成一致性評(píng)價(jià)的，預(yù)計(jì)是擁有較大市場(chǎng)潛力的產(chǎn)品。
如表2所示，共89個(gè)化學(xué)成分160個(gè)289目錄產(chǎn)品在三批過度重復(fù)目錄中，包括銷售規(guī)模較大的氨氯地平、硝苯地平、二甲雙胍、格列美脲、左氧氟沙星、克拉霉素、頭孢呋辛、奧美拉唑、阿奇霉素、氯雷他定等。其中氨氯地平、二甲雙胍、格列美脲、頭孢呋辛、奧美拉唑和阿奇霉素，是目前一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)企業(yè)啟動(dòng)數(shù)較多的產(chǎn)品。其中氨氯地平和頭孢呋辛已有企業(yè)獲得一致性評(píng)價(jià)稱號(hào)。
表2 過度重復(fù)目錄中的289目錄產(chǎn)品
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目錄
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化學(xué)成分
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三批重復(fù)目錄都進(jìn)入
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阿莫西林、阿莫西林克拉維酸鉀、阿奇霉素、阿司匹林、阿托品、阿昔洛韋、氨茶堿、氨氯地平、氨溴索、昂丹司瓊、奧美拉唑、奧美拉唑鈉、倍他司汀、苯海拉明、吡嗪酰胺、布洛芬、茶堿、地爾硫卓、地塞米松、對(duì)乙酰氨基酚、多潘立酮、多西環(huán)素、二甲雙胍、法莫替丁、酚酞、呋喃妥因、呋塞米、氟桂利嗪、氟康唑、復(fù)方甘草、復(fù)方磺胺甲噁唑、復(fù)方利血平、復(fù)方氫氧化鋁、格列吡嗪、格列美脲、枸櫞酸鉍鉀、紅霉素、琥乙紅霉素、環(huán)丙沙星、甲硝唑、甲氧氯普胺、膠體果膠鉍、卡馬西平、卡托普利、克拉霉素、克林霉素、雷尼替丁、利巴韋林、利福平、氯苯那敏、氯丙嗪、氯化鉀、氯雷他定、美托洛爾、蒙脫石、尼莫地平、尼群地平、諾氟沙星、噴托維林、潑尼松、葡萄糖酸鈣、普羅帕酮、普萘洛爾、氫化可的松、氫氯噻嗪、山莨菪堿、雙氯芬酸鈉、雙嘧達(dá)莫、碳酸氫鈉、特拉唑嗪、替硝唑、頭孢氨芐、頭孢呋辛鈉、頭孢拉定、維生素B2、維生素B6、硝苯地平、硝酸異山梨、小檗堿、辛伐他汀、熊去氧膽酸、溴己新、葉酸、依那普利、乙胺丁醇、異丙嗪、異煙肼、吲達(dá)帕胺、左氧氟沙星
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進(jìn)入第二、三批重復(fù)目錄
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苯妥英鈉、氯氮平、舒必利
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僅進(jìn)入第三批重復(fù)目錄
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硝酸甘油
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（數(shù)據(jù)來源：咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.5）
從企業(yè)目前啟動(dòng)一致性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)來看，市場(chǎng)潛力較大且技術(shù)相對(duì)較成熟的產(chǎn)品，無論是否在過度重復(fù)目錄內(nèi)，都是國內(nèi)仿制熱點(diǎn)。這類產(chǎn)品未來有可能因?yàn)橐恢滦栽u(píng)價(jià)獲得的企業(yè)數(shù)較多，而市場(chǎng)價(jià)格偏低，從而導(dǎo)致企業(yè)能獲得的市場(chǎng)規(guī)模有限。
問題3 市場(chǎng)規(guī)模小的產(chǎn)品是否可以只做商業(yè)批？
2018年2月，CDE發(fā)布關(guān)于公開征求《化學(xué)藥品仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求》意見的通知。目前爭(zhēng)論最大的是口服制劑的注冊(cè)批究竟要做多少規(guī)模。
根據(jù)《化學(xué)藥品仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求》，口服制劑的普通片劑/膠囊劑（如速釋片劑或膠囊劑等）注冊(cè)批三批均應(yīng)至少達(dá)到擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的10%或100,000制劑單位，兩者中選更多的?？诜苿┑纳?溶液劑/混懸劑/顆粒劑/糖漿劑則要求注冊(cè)批三批均應(yīng)至少達(dá)到擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的10%。口服制劑的緩控釋片劑/膠囊注冊(cè)批三批均應(yīng)該至少達(dá)到10萬個(gè)制劑單位，并且建議注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模與擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模一致。
10萬個(gè)制劑單位早在中國藥典2015年版四部《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（9011）》提到：“受試藥品應(yīng)來自一個(gè)不少于生產(chǎn)規(guī)模1/10的批次，或10萬個(gè)單位，兩者中選更多的，除非另外說明理由。2017年8月25日CFDA和CDE發(fā)布的《關(guān)于征求一致性評(píng)價(jià)BE研究用藥品上市銷售問題意見的通知（征求意見）》第二條也提到：“BE研究受試藥品應(yīng)不少于10萬個(gè)制劑單位，鼓勵(lì)企業(yè)采用商業(yè)化生產(chǎn)批藥品進(jìn)行BE研究。”
爭(zhēng)論主要來自于市場(chǎng)潛力銷量較少、年產(chǎn)量不足10萬個(gè)制劑單位的產(chǎn)品，商業(yè)批的產(chǎn)量能否作為注冊(cè)批的考量呢？
CFDA官網(wǎng)2015年5月6日發(fā)布的化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）（80號(hào)文）中也提到，“臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品的處方、工藝、生產(chǎn)線應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)一致”。
《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》要求“現(xiàn)場(chǎng)檢查與所抽樣品的生產(chǎn)批量應(yīng)當(dāng)與擬供應(yīng)市場(chǎng)的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模（批量）一致，并且與用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模（批量）一致”。
參考FDA的1997年指南《Guide for Industry---TheFDA published Good Guidance Practices in February 1997》，對(duì)于市場(chǎng)規(guī)模很小的藥品，鑒于仿制藥相關(guān)的法規(guī)要求最低批量是10萬制劑單位，且BE試驗(yàn)批理論上應(yīng)和擬定的商業(yè)批量一致，生產(chǎn)企業(yè)若希望做小于10萬制劑單位的商業(yè)批，并采用低于10萬批量樣品做BE試驗(yàn)，則需要和FDA仿制藥辦公室溝通確認(rèn)。
如果CFDA硬性規(guī)定要按照10萬制劑單位，那么一些罕見病的仿制熱情會(huì)受限，就算法規(guī)認(rèn)定供BE研究用商業(yè)化生產(chǎn)的研究藥品在通過一致性評(píng)價(jià)后可上市銷售，但是這類產(chǎn)品即便過效期了也難以賣完。
