罕見病是指那些發(fā)病率極低的疾病，大多是慢性、退行性疾病，會(huì)導(dǎo)致殘疾等非常嚴(yán)重的后果，甚至危及生命。然而，全球患者都面臨著診斷率低、缺醫(yī)少藥等巨大困境。其實(shí)罕見病并不罕見，目前全球有3.5億罕見病患者，中國患者可能超過1600萬。目前中國在罕見病藥物的研發(fā)和相關(guān)國家政策的制定上還落后于歐美國家。
2018年2月28日是第十一屆國際罕見病日，本文對(duì)罕見病藥物的各國政策進(jìn)行較為全面的介紹。
罕見病包括遺傳病、癌癥、傳染性熱帶病和退行性疾病等，罕見病藥物是指用于治療、預(yù)防或診斷罕見病的藥物或疫苗。
各國法律對(duì)罕見疾病的定義不盡相同，但一般與疾病的患病率、嚴(yán)重程度和是否有治療方法相關(guān)。比如在美國，罕見病指全國患者人數(shù)不到20萬例的疾病，即每10000人中僅不到6.4人患有此??；而在歐盟（EU），罕見病被定義為患病率小于5/10000且威脅生命或造成長期痛苦的疾病。目前估計(jì)有6000～8000種罕見疾病，影響著全球約6%～8%的人口。
同一種病在各國的治療費(fèi)用差別很大。根據(jù)2007年的估算，在德國一個(gè)囊性纖維化病人的終生治療成本估計(jì)為858,604歐元，而在美國2006年估算的治療費(fèi)用為1,907,384歐元。
雖然罕見病不罕見，但真正有效的藥物卻“罕見”，僅有不到十分之一的罕見病患者能夠獲得相應(yīng)的治療。罕見病藥物的研發(fā)對(duì)于減少罕見病的患病率和死亡率非常重要，但由于罕見疾病藥物市場小、潛在利潤低，而研發(fā)成本高，所以藥廠缺乏研發(fā)動(dòng)力。
不過，目前許多國家制定了法律法規(guī)，鼓勵(lì)罕見病藥物的研發(fā)，為藥品的上市、定價(jià)和報(bào)銷提供幫助，并作為重要的公共衛(wèi)生決策。影響罕見病藥物可獲得性和可及性的主要因素包括國家法律法規(guī)、罕見病藥物認(rèn)定、罕見病藥物審評(píng)政策、獨(dú)家經(jīng)營權(quán)、激勵(lì)措施、定價(jià)和報(bào)銷政策，表1和表2概括了全球各個(gè)國家罕見病藥物的相關(guān)政策。筆者歸納并分析八類罕見病藥物政策，以饗讀者。
立法——罕見病藥物法規(guī)
一些國家和地區(qū)為鼓勵(lì)罕見病藥物的研發(fā)和銷售制定了相應(yīng)的法律法規(guī)。1983年，美國通過了《罕見病藥物法案》（Orphan Drug Act），成為第一個(gè)為罕見病藥物立法的國家。日本是第二個(gè)，于1993年立法。1997年，澳大利亞對(duì)其1990年版《醫(yī)療用品法》（Therapeutic Goods Act）進(jìn)行了全面修訂，增加了罕見病藥物相關(guān)政策。2000年，針對(duì)罕見病藥物的歐盟立法（CE（第141/2000號(hào)條例））得以實(shí)施。
中國臺(tái)灣“衛(wèi)生署”在1999年即成立“罕見疾病立法小組”，同年提出《罕見疾病法草案》和《罕見疾病藥物法》提案。2000年開始施行《罕見疾病防治及藥物法》，這是全球第5個(gè)罕見病藥物法規(guī)。臺(tái)灣將罕見病定義為年患病率萬分之一以下的疾病，目前已頒布《罕見疾病防治及藥物法施行細(xì)則》《罕見疾病醫(yī)療補(bǔ)助辦法》《罕見疾病藥物認(rèn)定申請(qǐng)要點(diǎn)》《罕見疾病藥物查驗(yàn)登記審查準(zhǔn)則》《罕見疾病藥物專案申請(qǐng)辦法》《罕見疾病藥物供應(yīng)制造及研究發(fā)展獎(jiǎng)勵(lì)辦法》等法規(guī)政策。
罕見病藥物立法旨在應(yīng)對(duì)由于罕見疾病市場規(guī)模較小而導(dǎo)致產(chǎn)品開發(fā)成本過高以及利潤潛力差的挑戰(zhàn)。立法包括各種鼓勵(lì)罕見病藥物研發(fā)和銷售的激勵(lì)措施。這些措施通常包括：罕見病藥物病研發(fā)費(fèi)用的稅收抵免、授予多年的市場獨(dú)占權(quán)、控制仿制藥或新藥上市、提供免費(fèi)的研發(fā)咨詢（如協(xié)助設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案），以及對(duì)獲得罕見病藥認(rèn)定的新藥進(jìn)行快速審評(píng)、優(yōu)先審查，或批準(zhǔn)預(yù)先許可準(zhǔn)入（包括超適應(yīng)癥使用和未正式上市之前的“同情性使用”）。
值得注意的是，患者的倡議大大促進(jìn)了罕見病藥物的立法。例如美國的國家罕見病組織（NORD）和歐洲罕見疾病組織（EURODIS），這些團(tuán)體一方面通過傳播相關(guān)知識(shí)提高患者獲得罕見病藥物和相應(yīng)治療的機(jī)會(huì)，另一方面還游說第三方支付者或政府撥款的醫(yī)療機(jī)構(gòu)為藥物提供全額報(bào)銷。
各國國家立場——國家罕見疾病計(jì)劃
國家罕見疾病計(jì)劃的總體目標(biāo)是建立一個(gè)為罕見病病人提供服務(wù)、信息、治療，激勵(lì)罕見疾病藥物的研發(fā)以及正確指導(dǎo)患者組織開展倡議活動(dòng)的監(jiān)管框架。
國家罕見疾病計(jì)劃與罕見病藥物立法不同，因?yàn)樗麄兺鶝]有將具體的制度落實(shí)到位。大多數(shù)情況下，它們表明了國家在罕見病藥物和罕見病領(lǐng)域的立場。例如，保加利亞、希臘、馬其頓、羅馬尼亞和塞爾維亞等5個(gè)歐洲國家已經(jīng)制定了國家罕見疾病計(jì)劃。但這些計(jì)劃在藥物可獲得性（罕見病藥物認(rèn)可和市場許可）和可及性（降低藥價(jià)和提高報(bào)銷比例）方面發(fā)揮的作用，會(huì)受到國家購買力、財(cái)政預(yù)算以及定價(jià)和報(bào)銷制度標(biāo)準(zhǔn)的影響。
跨境權(quán)利——?dú)W盟跨境治療管理
歐盟是唯一一個(gè)在整個(gè)成員國實(shí)施統(tǒng)一的罕見病藥物認(rèn)定和上市批準(zhǔn)的國際團(tuán)體。在歐盟，跨境管理尤為重要，否則患者會(huì)因?yàn)楸緡币姴∷幬锏馁徺I渠道少、專業(yè)醫(yī)師和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)不足而失去醫(yī)治的機(jī)會(huì)。
歐盟第2011/24號(hào)法令規(guī)定了患者具有跨境治病的權(quán)利。按照這個(gè)法令，如果一個(gè)國家的衛(wèi)生保健系統(tǒng)不能在合理的時(shí)間內(nèi)為本國的罕見病患者提供必要的治療，那么患者有權(quán)到歐盟其它成員國治病。
不過，由于歐盟不同國家對(duì)這類藥物的定價(jià)和報(bào)銷政策的不同，因而不同國家的患者獲得罕見病藥物的機(jī)會(huì)有所差異。
特殊標(biāo)簽——罕見病藥物認(rèn)定
罕見病認(rèn)定的基礎(chǔ)是疾病嚴(yán)重（威脅生命或長期折磨病人）和醫(yī)療需求未被滿足（沒有療效顯著的藥品和其他治療），同時(shí)考慮疾病的患病率或藥物經(jīng)濟(jì)指標(biāo)。患病率標(biāo)準(zhǔn)每個(gè)國家不同，經(jīng)濟(jì)指標(biāo)主要考慮藥品的預(yù)期銷售額能否超過研發(fā)成本。由于可納入臨床試驗(yàn)的患者數(shù)量少，因此罕見病藥物臨床證據(jù)的“質(zhì)”和“量”比較低。
治療非罕見疾病的藥物，如果獲得罕見病藥物認(rèn)定，可按罕見病藥物獲得上市許可。在美國，罕見病藥物中抗癌藥物的數(shù)量最多，占所有罕見病藥物的32.5%，歐洲、日本和澳大利亞的情況也類似。
獨(dú)立上市政策——針對(duì)罕見病的上市審評(píng)政策
對(duì)罕見病藥物采用特殊的上市審評(píng)政策對(duì)于促進(jìn)罕見病藥物的可獲得性至關(guān)重要。
在非歐盟國家，罕見病藥物上市審評(píng)程序與非罕見病藥物通常是相同的。例如，在澳大利亞、美國和日本兩者大致相同。對(duì)于目前沒有罕見病藥物立法的國家，如加拿大和以色列，兩者程序也是一樣。
但是在歐盟，兩者的審評(píng)程序有所不同。在歐盟，罕見病藥物認(rèn)定由歐洲藥品管理局罕見病藥品委員會(huì)（COMP）進(jìn)行，而罕見病藥物上市和非罕見病藥物一樣，都由人類用藥委員會(huì)（CHMP）批準(zhǔn)。在每個(gè)成員國新藥的上市都由CHMP批準(zhǔn)，確保了每個(gè)成員國病人能夠享有獲得罕見病藥物的平等權(quán)利。
澳大利亞、加拿大、英國、法國、德國、匈牙利、荷蘭、波蘭、斯洛伐克、瑞士和美國執(zhí)行類似的罕見病藥物上市審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)。在塞爾維亞和馬其頓，如果某個(gè)藥物已經(jīng)在其它較大的國家獲得上市批準(zhǔn)，那么這兩個(gè)國家的審評(píng)程序就會(huì)簡化。此外，小國家的患者及時(shí)獲得罕見病藥物可能受到影響，因?yàn)橹扑幑就鶗?huì)先在美國或歐盟申請(qǐng)上市。
各個(gè)國家往往依據(jù)相同的臨床研究數(shù)據(jù)來評(píng)估罕見病藥物的臨床有效性，也通常使用相同的標(biāo)準(zhǔn)來認(rèn)定罕見病藥物，包括適應(yīng)癥的嚴(yán)重程度和未滿足的醫(yī)療需求。但各國對(duì)研究結(jié)果的解釋往往存在差異，這可能會(huì)影響上市的進(jìn)程。
據(jù)報(bào)道，在歐盟罕見病藥物立法以來的前十年（2000-2010年），罕見病藥物認(rèn)定后獲得上市的成功率約為10.9%。美國的成功率與其相似，自1983年《罕見病藥物法》實(shí)施以來的28年，成功率平均為15.9%。成功率低可能是由于罕見病藥物認(rèn)定的標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)比新藥上市審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)低。這也反應(yīng)出對(duì)罕見病藥物的激勵(lì)措施促進(jìn)了罕見病藥物的認(rèn)定申請(qǐng)；但同時(shí)上市批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)越來越嚴(yán)格。
快速上市通道——非專有通道，但罕見病更易獲得資格
為了確保能及時(shí)向市場供應(yīng)罕見病藥物，一些國家加快了上市審評(píng)程序。這些程序包括：優(yōu)先審評(píng)、快速通道和加快上市批準(zhǔn)。
雖然這個(gè)程序同時(shí)適用于罕見病藥物和非罕見病藥物，但通常非罕見病藥物只有針對(duì)缺乏治療方法和嚴(yán)重的疾病，而且療效非常顯著才能獲得加速審評(píng)資格；而罕見病藥物更容易申請(qǐng)到這些程序。例如，用于治療肺動(dòng)脈高壓的罕見病藥物伊洛前列素（iloprost）于2004年12月在美國得到優(yōu)先審查資格，正常的審評(píng)周期為10個(gè)月，而它在6個(gè)月內(nèi)即收到審評(píng)結(jié)論。加速評(píng)估通常只需要標(biāo)準(zhǔn)上市許可流程所需時(shí)間的一半左右（美國約150天，正常需一年或更長）。
研發(fā)激勵(lì)——財(cái)政激勵(lì)、預(yù)先許可準(zhǔn)入
財(cái)政和非財(cái)政支持兩種激勵(lì)措施，用于促進(jìn)罕見病藥物的研發(fā)。
在全球范圍內(nèi)實(shí)施的財(cái)政激勵(lì)措施包括：科研資助、稅收減免、營銷專有權(quán)和審評(píng)費(fèi)免除。這些規(guī)定是為了讓制藥公司賺回研發(fā)成本，因?yàn)楹币姴∷幬锏氖袌鲆?guī)模很小，可能收不回成本。據(jù)統(tǒng)計(jì)，國外90%的罕見病藥物臨床試驗(yàn)獲得財(cái)政支持。
非財(cái)政措施包括：快速審評(píng)、預(yù)先許可準(zhǔn)入（以同情性使用的形式或超適應(yīng)癥使用）和提供免費(fèi)服務(wù)，如協(xié)助試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和研發(fā)。法國、意大利、西班牙和荷蘭允許對(duì)罕見病藥物實(shí)施預(yù)先許可準(zhǔn)入。預(yù)先準(zhǔn)入許可制度允許進(jìn)口那些已在其他國家獲上市批準(zhǔn)但是本國未獲上市許可的罕見病藥物。在許多國家，預(yù)先許可準(zhǔn)入通常是病人獲得罕見病藥物最常用的方法。雖然可以獲得預(yù)先許可準(zhǔn)入，但病人往往要自費(fèi)購買。
市場強(qiáng)心針——獨(dú)家經(jīng)營權(quán)
獨(dú)家經(jīng)營權(quán)即給予制藥公司一定的市場獨(dú)占期。在市場獨(dú)占期，監(jiān)管機(jī)構(gòu)不批準(zhǔn)仿制藥或其它新藥上市。然而，根據(jù)美國和歐洲的罕見病藥物政策，如果罕見病藥物供應(yīng)不足、利潤足夠高或其它藥物的臨床療效優(yōu)于現(xiàn)有罕見病藥物，那么該藥的獨(dú)家經(jīng)營期限可能會(huì)被撤銷。但迄今為止，歐盟和美國沒有撤回任何藥物的市場獨(dú)占地位，即便它們的利潤在不斷上漲。
獨(dú)家經(jīng)營權(quán)是推動(dòng)全球罕見病藥物發(fā)展的強(qiáng)大動(dòng)力，但罕見病藥物市場的壟斷和制藥商的高標(biāo)價(jià)正引發(fā)擔(dān)憂。因?yàn)楹芏嗪币姴缀鯖]有其它可替代的療法，形成了基于壟斷的定價(jià)方式。基于壟斷的定價(jià)方式可能會(huì)影響患者獲得罕見病藥物，因?yàn)檎虮ｋU(xiǎn)機(jī)構(gòu)面臨醫(yī)療費(fèi)用上漲的壓力。
