對于醫(yī)藥人來說，“5.20”應(yīng)當(dāng)具備一個更不一樣的色彩?？鐕幤笤谌A臨床試驗，誰申報最多？誰完成最多？誰撤回最多？為什么？答案都在這篇文章里。

 

　　一年一度的“5.20”，今年你是如何度過的？是否已經(jīng)沉浸在甜言蜜語之中無法自拔，是否已經(jīng)拿到了心儀的禮物，是否又向你身邊所愛的人，你的父母、愛人、子女，大聲的說出“我愛你”這三個字？

 

　　對于醫(yī)藥人來說，“5.20”應(yīng)當(dāng)具備一個更不一樣的色彩。今年的5.20已經(jīng)是第十四個國際臨床實驗日。1947年5月20日，蘇格蘭海軍軍醫(yī)Lind進行了壞血病臨床試驗，被認為開創(chuàng)了臨床試驗的先河。為紀念這一歷史性事件，歐洲臨床研究基礎(chǔ)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)合美國和加拿大，提議將每年的5月20日定為國際臨床試驗日。2005年5月20日成為了第一個國際臨床試驗日。

 

　　作為新藥開發(fā)流程中的重要一環(huán)，藥品臨床試驗的重要性自然無需贅言。不光藥品的最基本屬性——有效性及安全性最終都需要依靠其來進行檢驗，臨床試驗的進行還為醫(yī)生和病人正確使用新藥提供依據(jù)，藥品的適應(yīng)證、劑量、給藥途徑、劑型和配方、個體使用差異、禁忌癥、耐藥性、抗藥性及其他影響因素等都依賴于臨床試驗來確定信息。

 

　　對于制藥企業(yè)來說，臨床試驗的具體開展情況，例如患者招募的成功與否，臨床實驗基地的配合與否，臨床試驗效果的理想與否，都直接決定了其藥品能否按照預(yù)期成功上市。

 

　　在5.20國際臨床試驗日這一天，我們統(tǒng)計了全球TOP10制藥企業(yè)（排名依據(jù)2017年制藥經(jīng)理人全球制藥企業(yè)50強名單）當(dāng)前在中國開展臨床試驗的整體情況。這其中，既有當(dāng)下正在進行狀態(tài)中的臨床試驗，亦包括已經(jīng)完成的臨床試驗。除此之外，絕大多數(shù)企業(yè)還都存在此前申報但后來因種種原因主動暫停臨床實驗的情況。

 

　　在華申報：諾華是絕對大佬

 

　　根據(jù)美國《制藥經(jīng)理人》（Pharmaceutical Executive）一年一度的全球制藥企業(yè)50強排名，2017年全球制藥企業(yè)TOP10分別為輝瑞、諾華、羅氏、默克、賽諾菲、強生、吉利德科學(xué)、葛蘭素史克、艾伯維、安進。由于該排名僅就全球制藥企業(yè)上年度的處方藥銷售額進行排名，不加入市值和消費品業(yè)務(wù)等參考值，因此更接近于制藥企業(yè)真正實力的展現(xiàn)。

 

　　但同樣是TOP10制藥企業(yè)，反映在在華臨床試驗申報上，其表現(xiàn)卻相差甚遠。

 

　　從數(shù)量上看，在華申報臨床試驗數(shù)量最多的，是來自瑞士的諾華。在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上檢索可得，在所有可查的記錄中，諾華一共申報了83項臨床試驗，其中41項臨床試驗正在進行之中，36項已經(jīng)完成，此外還有6項處于主動暫停狀態(tài)。

 

　　而在41項正在進行的臨床試驗之中，有11項患者已經(jīng)招募完成。這些項目除了一項尚處于臨床II期之外，其余絕大部分都為臨床III期或新藥上市后的IV期階段，且均為國際多中心臨床試驗。

 

　　數(shù)量在諾華之后的，則是羅氏。在所有可查的記錄中，羅氏一共申報了68項臨床試驗，正在進行的則有54項，是所有TOP10制藥企業(yè)中正在進行臨床試驗最多的企業(yè)。其中，羅氏繼曲妥珠單抗（赫賽汀）之后的另一個重磅靶向藥帕妥珠單抗也在其中。此前，羅氏已經(jīng)向CFDA提交了上市申請，并且獲得了優(yōu)先審評的資格，當(dāng)前該藥已處于III期臨床狀態(tài)，也是所有的臨床中進展相對較快的一個。

 

　　排在第三位的是輝瑞。盡管在《制藥經(jīng)理人》的排名中輝瑞力壓諾華位于榜首，但從在華申報的臨床試驗數(shù)量來看，不管是正在進行的還是已經(jīng)完成的都較諾華有不小的差距。其當(dāng)前共有23項臨床試驗正在進行之中，16項臨床試驗已完成。

 

　　此外據(jù)了解輝瑞2018年在中國還有至少兩項重磅的臨床試驗在進行，一個是比較他克莫司膠囊和環(huán)磷酰胺注射劑治療狼瘡性腎炎的療效和安全性的III期隨機開放平行對照多中心研究，而在這一臨床試驗背后，則是一個高達30億美金的全球市場。另一項則是比較利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺（CC-5013）與利妥昔單抗聯(lián)合安慰劑治療復(fù)發(fā)性/難治性惰性淋巴瘤療效和安全性的隨機、雙盲、III期臨床研究。

 

　　而再往下，各家制藥企業(yè)在華正在進行的臨床試驗數(shù)量相對來說就要遜色不少。默克/默沙東一共有22項臨床試驗正在進行，基本上與輝瑞一致，GSK則只有16項。賽諾菲、艾伯維、安進、吉利德科學(xué)、強生則均在10項以下。

 

　　TOP10制藥企業(yè)在華臨床試驗申報情況

 

　　兩大挑戰(zhàn)

 

　　必須要注意的是，除少數(shù)企業(yè)之外，絕大多數(shù)跨國藥企在華臨床試驗申報都存在“主動暫?！钡那樾?。在這一方面，羅氏最多，為9起。當(dāng)然這同其總數(shù)較多也有一定的關(guān)聯(lián)。其次是諾華和默克，分別有6個臨床試驗被主動暫停。

 

　　從具體的原因來看，缺乏療效或是風(fēng)險獲益比不夠理想是絕大多數(shù)臨床試驗被暫停的重要原因。舉例來看，羅氏主動暫停的9起臨床試驗均歸屬于此類情形。例如其用于發(fā)生急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者的藥物Aliglitazar，其試驗數(shù)據(jù)顯示有效性不充分，且結(jié)合其他安全性信號發(fā)現(xiàn)，認為其總體的風(fēng)險獲益比不夠理想，羅氏便主動暫停了該臨床試驗。

 

　　事實上，這種情況是新藥研發(fā)環(huán)節(jié)中的常態(tài)。新藥研發(fā)的風(fēng)險與不易已經(jīng)眾所周知，而也正因此，近年來跨國藥企也在不斷調(diào)整或裁撤其既有的研發(fā)管線，從而將視線集中至更有希望成藥的領(lǐng)域，例如輝瑞公司已經(jīng)表示將停止阿爾茨海默及帕金森癥治療藥物的發(fā)現(xiàn)與研究，GSK也已經(jīng)將其在中國的神經(jīng)系統(tǒng)藥物全球研發(fā)中心正式關(guān)閉。

 

　　而另外一方面，臨床試驗的患者招募是一個比較大的問題。

 

　　盡管當(dāng)前中國越來越被納入國際多中心臨床試驗的范疇之中，但患者的招募仍然是一個挑戰(zhàn)。例如強生一款用于動脈粥樣硬化的藥物ACZ885，其計劃入組總體為10000人，中國140人，但最后實際入組10105人，中國則為126人，未達到原定的入組計劃。再如其另外一款用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的BKM120的臨床試驗，其已經(jīng)進行到三期階段，計劃目標入組人數(shù)為總體1060人，中國150人，但實際入組總?cè)藬?shù)達標為1130人，但中國患者入組的僅有47人，尚不足計劃入組人數(shù)的三分之一。

 

　　但除此之外，也有一些比較特殊的主動暫停案例。例如輝瑞此前申報了其用于治療高血壓、冠心病藥物的苯磺酸氨氯地平片（絡(luò)活喜）的生物等效性試驗/生物利用度試驗，但2017年12月29日，該產(chǎn)品在CFDA網(wǎng)站被公示為原研地參比制劑，因此確認仿制藥一致性評價BE試驗已被批準豁免，該試驗也順勢被主動終止。

 

　　國際多中心：增長爆點已現(xiàn)

 

　　根據(jù)藥物臨床試驗登記與信息公示平臺的統(tǒng)計信息，截至2018年5月20日，共有8396項臨床試驗在該平臺登記。

 

　　從目前的情況來看，化學(xué)藥物仍然占據(jù)著臨床試驗的絕對比例，為69.8%，其次則為生物制品，為17.07%，中藥和天然藥物最少，為13.12%。

 

 

　　而從臨床試驗的性質(zhì)來看，絕大多數(shù)申報的臨床試驗仍然是國內(nèi)試驗，占比91.06%，而國際多中心臨床試驗只占8.94%。

 

 

　　但一個必然的趨勢是，未來的臨床試驗申報，生物制品的占比一定會逐漸增大，而國際多中心臨床試驗的占比也將會繼續(xù)增多。

 

　　之所以如此，一方面是因為生物制品已經(jīng)逐漸成為跨國藥企以及國內(nèi)本土創(chuàng)新企業(yè)產(chǎn)品線中的重要組成部分。不管是從前兩年火熱的PD1/PD-L1，還是當(dāng)下正火爆的CAR-T療法等，每一輪新概念的出現(xiàn)都催生出一批生物藥公司，并引發(fā)出臨床申報的新浪潮。

 

　　而隨著中國加入ICH，中國在藥品研發(fā)體系以及注冊國際化道路上已經(jīng)開始與國際水平接軌。越來越多的跨國公司更加重視中國市場，且不再為繁瑣的審批手續(xù)以及漫長的時間而擔(dān)心。在這一層面而言，越來越多的將中國納入國際多中心試驗的范疇只是一個必然。