在已經(jīng)過(guò)去的2017年，全球新藥無(wú)論獲批上市，還是審評(píng)，創(chuàng)新，都呈現(xiàn)出欣欣向榮的景象。
2017 年全球首次獲批上市的新藥和生物制劑共113 種，包括首次上市的52種新藥和生物制劑，這之中有7種為同類(lèi)首創(chuàng)新藥（first-in-class）；36種產(chǎn)品線拓展產(chǎn)品；以及去年首次獲批、但2017年12月31日前尚未上市的25種產(chǎn)品（見(jiàn)表1）。
全球藥品審評(píng)也取得重大進(jìn)展：首個(gè)用于治療癌癥的CAR-T免疫療法、首款數(shù)字藥丸以及首個(gè)治療由特定基因突變導(dǎo)致的遺傳疾病的基因療法均獲得FDA批準(zhǔn)。
2017年批準(zhǔn)的NMEs和生物制劑中，抗腫瘤藥物表現(xiàn)最活躍，推出了17種新產(chǎn)品，是過(guò)去十年中數(shù)量最多的一年；孤兒藥繼續(xù)成為新藥研發(fā)的重點(diǎn)，去年獲批的新藥和生物制劑（包括產(chǎn)品線拓展產(chǎn)品）中，有31種獲得孤兒藥資格，其中部分對(duì)應(yīng)多個(gè)適應(yīng)癥。
2017年美國(guó)仍是最活躍的新藥市場(chǎng)，52種新產(chǎn)品中有35種在美國(guó)獲批（67%），其他國(guó)家和地區(qū)批準(zhǔn)的藥物數(shù)量與美國(guó)相比則明顯偏少，歐盟批準(zhǔn)8種，日本批準(zhǔn)3種，其他國(guó)家（加拿大、韓國(guó)、俄羅斯、阿根廷、臺(tái)灣和印度）僅有1種藥物獲批。
從重磅藥到孤兒藥
盡管行業(yè)專(zhuān)家多年來(lái)反復(fù)預(yù)測(cè)“重磅炸彈式藥物的時(shí)代即將結(jié)束”，但利潤(rùn)豐厚的產(chǎn)品仍在不斷涌現(xiàn)。根據(jù) Clarivate Analytics公布的年度分析，2017年批準(zhǔn)的八種新藥有可能成為超級(jí)藥物，即在上市的五年內(nèi)實(shí)現(xiàn)至少10億美元的年銷(xiāo)售額。潛在重磅炸彈藥物中四種為腫瘤治療藥物，其他還包括治療糖尿病和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等高患病率的藥物。位列2017年重磅炸彈藥物首位的是羅氏治療多發(fā)性硬化的 Ocrevus（奧瑞珠單抗），預(yù)計(jì)其 2021年銷(xiāo)售額將超過(guò)33億美元（見(jiàn)表2）。
去年 Clarivate 團(tuán)隊(duì)預(yù)測(cè) 2016 年推出的同類(lèi)七種新藥將在五年內(nèi)取得重磅炸彈藥物地位，盡管其中兩款產(chǎn)品在上市一年內(nèi)受挫，同年度仍有五種藥物預(yù)計(jì)將突破 10 億美元大關(guān)。
雖然關(guān)于重磅炸彈藥物時(shí)代是否結(jié)束尚未成為定論，但圍繞著導(dǎo)致相關(guān)藥物數(shù)量減少的多種可能的原因卻在持續(xù)的討論。其中最不言而喻的事實(shí)在于，不論從國(guó)家還是從適應(yīng)癥角度，利潤(rùn)最大的市場(chǎng)中的競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈。同樣不爭(zhēng)的事實(shí)是，隨著每一次新的重大科學(xué)的進(jìn)步，對(duì)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)也不斷提高，使得與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案比較，新的療法更加難以表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)。
此外，公共和第三方支付審核日益趨緊的情況下，對(duì)控制藥物定價(jià)（以及營(yíng)收）施加了更大的壓力。因此，即使是非常新穎，可能顛覆改變傳統(tǒng)治療范例的新型療法也難以實(shí)現(xiàn)重磅炸彈藥物的地位，如去年引入的兩種嵌合抗原受體（CAR）修飾T細(xì)胞 （CAR-T） 療法 ，行業(yè)已逐漸將重心轉(zhuǎn)移到“利基”市場(chǎng)。
從重磅炸彈藥物到孤兒藥物的轉(zhuǎn)變趨勢(shì)2017年仍在持續(xù)，對(duì)于罕見(jiàn)病患者來(lái)說(shuō)，2017年是具有標(biāo)志性的一年。全球共計(jì)上市33種孤兒藥，針對(duì)35種罕見(jiàn)病，是以年度總結(jié)公布相關(guān)數(shù)據(jù)以來(lái)數(shù)量最多的一年。
相對(duì)罕見(jiàn)病藥物批準(zhǔn)速度加快的另一個(gè)方面是這些藥物治療成本。例如，皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物deflazacort雖然在2017年獲批新適用癥用于治療罕見(jiàn)病，但因定價(jià)原因而廣受批評(píng)。
去年發(fā)布的一份報(bào)告指出，“盡管2016年孤兒藥的年中位費(fèi)用超過(guò)32,000美元，但使用患者人數(shù)最多的前十種藥物的平均治療成本為14,909美元”。但這份由全國(guó)罕見(jiàn)病組織（NORD）委托并由Quintiles IMS（現(xiàn)IQVIA）編制的報(bào)告也指出，孤兒藥在2016年僅占美國(guó)藥品使用總量的0.3%，但銷(xiāo)售額卻占到藥品總銷(xiāo)售額的7.9%，證實(shí)了其盈利能力之高。
美國(guó)在孤兒藥方案取得成功的基礎(chǔ)上，監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)制定了一些額外的特殊項(xiàng)目，以激勵(lì)和促進(jìn)重大新藥的開(kāi)發(fā)和批準(zhǔn)，以滿足某些領(lǐng)域的持續(xù)需求。美國(guó)開(kāi)展的這些措施包括突破性療法認(rèn)定，認(rèn)證傳染病治療產(chǎn)品認(rèn)定，優(yōu)先審查憑證，罕見(jiàn)兒科疾病優(yōu)先審查狀態(tài)和快速通道認(rèn)定等。
而我國(guó)近年也對(duì)罕見(jiàn)病的重視程度持續(xù)提升。2017年10月，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》，明確提出支持罕見(jiàn)病治療藥品醫(yī)療器械研發(fā)。
2018年5月22日，國(guó)家衛(wèi)健委、科技部、工信部、國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家中醫(yī)藥管理局等五部委聯(lián)合制定的《第一批罕見(jiàn)病目錄》正式發(fā)布，其為醫(yī)療機(jī)構(gòu)以及罕見(jiàn)病和孤兒藥研究團(tuán)隊(duì)提供標(biāo)準(zhǔn)和方向。而列上名單的罕見(jiàn)病會(huì)得到大眾更多的關(guān)注，對(duì)罕見(jiàn)病系統(tǒng)性的流行病學(xué)開(kāi)展、罕見(jiàn)病注冊(cè)登記制度的擴(kuò)大推行等提供依據(jù)。
藥品研發(fā)起點(diǎn)與終點(diǎn)
從監(jiān)管部門(mén)的角度來(lái)看，相關(guān)機(jī)構(gòu)已經(jīng)制定了一些額外的特殊項(xiàng)目，以激勵(lì)和促進(jìn)重大新藥的開(kāi)發(fā)和批準(zhǔn)。美國(guó)的措施包括突破性療法認(rèn)定，認(rèn)證傳染病治療產(chǎn)品認(rèn)定，優(yōu)先審查憑證，罕見(jiàn)病兒科疾病優(yōu)先審查狀態(tài)和快速通道認(rèn)定等。
而2016 年，歐洲藥物協(xié)會(huì)發(fā)起了PRIME（優(yōu)先藥物）項(xiàng)目，針對(duì)歐盟區(qū)域內(nèi)尚未滿足的醫(yī)療需求的藥物提供更強(qiáng)大的支持。通過(guò)PRIME、EMA會(huì)為藥物開(kāi)發(fā)者在研發(fā)的早期提供更加主動(dòng)的支持，以保證充分獲取到關(guān)于藥物獲益和風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)數(shù)據(jù)，并用于加速對(duì)藥物申請(qǐng)的評(píng)估。
監(jiān)管部門(mén)負(fù)責(zé)提供利于藥品開(kāi)發(fā)的有利環(huán)境，但藥品開(kāi)發(fā)的過(guò)程不可預(yù)測(cè)，臨床試驗(yàn)的各個(gè)階段都存在很高的失敗率，有時(shí)甚至在監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)和上市后仍會(huì)失敗。
2017年菲律賓發(fā)生了一起廣受關(guān)注的藥物研發(fā)挫敗事件。賽諾菲Dengvaxia是全球首個(gè)革登熱疫苗，但由于生產(chǎn)商在臨床研究中獲得了新數(shù)據(jù)，不得不暫停了全國(guó)范圍內(nèi)針對(duì)學(xué)齡兒童的疫苗接種活動(dòng)。
在阿爾茲海默這一疾病領(lǐng)域的研究歷來(lái)充滿坎坷，同樣在2017年，三種候選藥物停止了開(kāi)發(fā)。Solanezumad在III期研究中，發(fā)現(xiàn)其在輕度癡呆患者中未達(dá)到主要終點(diǎn)致使開(kāi)發(fā)終止。
根據(jù)外部數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議，由于未觀察到治療效果，終止對(duì)β-分泌酶1抑制劑verubecestat的II/III期開(kāi)發(fā)，該藥用于治療輕度至中度AD，當(dāng)前Merck仍在繼續(xù)其治療由阿爾茨海默氏?。ㄇ膀?qū)AD）引起的遺忘性輕度認(rèn)知障礙（aMCI）的III期研究。
同時(shí)，Astellas也作出了停止開(kāi)發(fā)ASP-3662的戰(zhàn)略決定，該藥已經(jīng)針對(duì)阿爾茨海默氏病患者的躁動(dòng)癥狀治療進(jìn)行了II期試驗(yàn)。此外，Pfizer宣布今年此類(lèi)第二項(xiàng)決定，停止所有的對(duì)阿爾茨海默氏癥和帕金森病的進(jìn)一步研究。
除在研發(fā)過(guò)程中出現(xiàn)的各種意外，藥品研發(fā)還面臨另外一種挑戰(zhàn)：研發(fā)過(guò)程中市場(chǎng)發(fā)生變化。而2017年，直接作用抗病毒藥物（DAA）和最近的DAA組合已經(jīng)改變了丙型肝炎的治療模式。雖然當(dāng)前有11種單藥和8種固定劑量組合療法可用，但種種跡象表明，市場(chǎng)已經(jīng)飽和，去年有多個(gè)在研產(chǎn)品被終止開(kāi)發(fā)。
并購(gòu)促進(jìn)管線產(chǎn)出
研究顯示，制藥公司的合并，尤其是大型合并，將會(huì)促進(jìn)對(duì)藥物管線的產(chǎn)出，原因有兩點(diǎn)：第一，客觀評(píng)判、綜合考慮所有管線項(xiàng)目；第二，在特定治療領(lǐng)域中選取最有希望的科研技術(shù)并擇機(jī)推廣。
就第一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，2017年6月 Johnson & Johnson （J&J）以300億美元完成收購(gòu)Actelion，成為2017年內(nèi)最大的一起并購(gòu)。通過(guò)收購(gòu)，補(bǔ)充了J&J的研發(fā)管線，同時(shí)將Actelion完備的肺動(dòng)脈高壓藥物特許經(jīng)營(yíng)權(quán)納入其上市產(chǎn)品旗下。Actelion的藥物發(fā)現(xiàn)業(yè)務(wù)和早期臨床開(kāi)發(fā)資產(chǎn)分拆到新成立的瑞士公司Idorsia。
而另一種，則是整合固定領(lǐng)域資源，提前優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品的上市時(shí)間。2017年10月初，Gilead以119億美元完成了對(duì)Kite Pharma的收購(gòu)。并購(gòu)?fù)瓿蓛芍芎?，Kite的主導(dǎo)產(chǎn)品CAR-T療法過(guò)FDA批準(zhǔn)并立即上市，Kite將作為Gilead的全資子公司繼續(xù)運(yùn)作，而正在早期開(kāi)發(fā)階段還有其他幾種基于CAR-T技術(shù)的產(chǎn)品。
并購(gòu)促進(jìn)管線產(chǎn)出，優(yōu)化科研技術(shù)。同時(shí)，也會(huì)有改變當(dāng)前治療模式，促進(jìn)研究?jī)A向長(zhǎng)效制劑和高依從、高便利的治療方案。
例如，在治療流感領(lǐng)域，Shionogi的帽依賴(lài)性核酸內(nèi)切酶抑制劑 baloxavirmarvoxil已遞交日本審查，適應(yīng)癥為成人和兒童的 A 型和 B 型流感。由于不受年齡大小限制，僅需接受一次口服給藥，baloxavir預(yù)計(jì)將成為一種高依從性的，非常方便的治療方案。該新型藥物對(duì)包括禽流感（H5N1 或 H7N9）在內(nèi)的各種 A 亞型流感表現(xiàn)出高于現(xiàn)有抗流感藥物的抗病毒效果。在缺乏有效的通用流感疫苗的情況下，新型抗病毒藥物是對(duì)當(dāng)前治療的重要補(bǔ)充。
而艾滋病治療領(lǐng)域，-CD4單克隆抗體（Mab）艾巴利珠單抗 （TaiMed Biologics）可能作為艾滋病毒/艾滋病治療的一種全新方法將在2018年獲批，目前正接受FDA的優(yōu)先審查，該藥針對(duì)多重耐藥性的 HIV-1病毒。如果獲得批準(zhǔn)，這將是在近10年內(nèi)上市的首個(gè)新型抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療機(jī)制，也是唯一不需要每天給藥的治療方法。Ibalizumab也獲得突破性治療稱(chēng)號(hào)和孤兒藥狀態(tài)。
