2018年4月23日，恒瑞PD-1單抗卡瑞利珠單抗注射液（Camrelizumab，SHR-1210）的上市申請（CXSS1800009）獲得CDE承辦受理，并擬被納入第28批優(yōu)先審評，為烈火烹油的PD-1單抗研發(fā)競賽再添了一把火。
恒瑞的PD-1單抗是目前第5家申報(bào)在國內(nèi)上市的PD-1單抗。在這之前，海外BMS的Opdivo和默沙東的Keytruda以及國內(nèi)君實(shí)生物和信達(dá)生物的PD-1單抗都已經(jīng)遞交上市申請。
其中BMS的Opdivo于2017年11月1日率先提交了上市申請，成為第一個(gè)在中國申報(bào)上市的PD-1/PD-L1靶點(diǎn)藥物。而國內(nèi)首個(gè)申請由信達(dá)生物于2017年12月13日提交（之后撤回并于2018年4月19日重新遞交申請）。
從全球來看，BMS、默沙東、羅氏以及阿斯利康為第一梯隊(duì)；從國內(nèi)來看，同樣是四雄爭先，分別是恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、君實(shí)生物及百濟(jì)神州。除百濟(jì)神州因開展國際多中心臨床試驗(yàn)可能上市進(jìn)度較慢以外，另外三家均已經(jīng)上報(bào)上市申請。
值得注意的是，國內(nèi)PD-1/PD-L1 藥物研發(fā)火爆，在研PD-1/PD-L1 藥物達(dá)30個(gè)，目前CFDA公示的即將進(jìn)行或正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)達(dá)60多例。PD-1藥物是中國創(chuàng)新藥企的一次集體亮相，也將考驗(yàn)企業(yè)包括研發(fā)能力、生產(chǎn)能力和學(xué)術(shù)推廣能力在內(nèi)的全方位實(shí)力。
1.競爭日趨激烈
全球共有5款PD-1/PD-L1單抗上市，總銷售額超過80億美元（見表1）。其中默沙東的Keytruda、BMS和小野制藥聯(lián)合開發(fā)的Opvido由于上市較早獲批適應(yīng)癥多，銷售額上占據(jù)領(lǐng)先優(yōu)勢。
BMS的Opdivo是全球首款獲FDA批準(zhǔn)的PD-1單抗藥物，其在2014年7月獲PMDA批準(zhǔn)上市，此后于2014年12月獲FDA批準(zhǔn)，于2016年獲EMA批準(zhǔn)上市。
默沙東的Keytruda則是最先獲FDA批準(zhǔn)的PD-1單抗藥物，其于2014年9月獲FDA批準(zhǔn)上市，比Opdivo快3個(gè)月在美獲批，此后于2015年和2016年分別在歐洲和日本獲批。之后羅氏、阿斯利康及輝瑞分別推出了他們相應(yīng)的PD-L1單抗，加入PD-1市場的競爭。
從國內(nèi)藥企的PD-1單抗申報(bào)進(jìn)度上來看，信達(dá)、君實(shí)、恒瑞屬于第一梯隊(duì)，百濟(jì)神州目前還未報(bào)產(chǎn)。
目前國內(nèi)已經(jīng)有超過25個(gè)品種進(jìn)行了PD-1/PD-L1單抗的臨床申請，2018年2月8日，CDE發(fā)布《抗PD-1/PD-L1單抗品種申報(bào)上市的資料數(shù)據(jù)基本要求》，允許申報(bào)企業(yè)對以O(shè)RR為主要終點(diǎn)的研究結(jié)果進(jìn)行上市申請可進(jìn)行滾動(dòng)提交（見表2）。
之后信達(dá)生物主動(dòng)撤回之前的申報(bào)，于2018年4月19日重新遞交申請，而在此之間君實(shí)生物于3月20日提交了上市申請。同樣處于III期臨床階段的百濟(jì)神州目前尚未提交上市申請。
從適應(yīng)癥上來看，目前恒瑞對于適應(yīng)癥的覆蓋更加全面，整體進(jìn)度更快。君實(shí)的JS001以黑色素瘤適應(yīng)癥進(jìn)行申報(bào)，信達(dá)的適應(yīng)癥為霍奇金淋巴瘤。根據(jù)臨床試驗(yàn)開展的時(shí)間和用藥情況，推測此次恒瑞提交的SHR-1210大概率以經(jīng)典的霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥進(jìn)行申報(bào)。
從臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥覆蓋上看，恒瑞在肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌以及食管癌適應(yīng)癥上都已經(jīng)進(jìn)入III期臨床，同時(shí)胃癌、NK/T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥進(jìn)行到II期臨床，相比于其他兩家公司在適應(yīng)癥的拓展上更具優(yōu)勢。
參考國外Opdivo和Keytruda的競爭情況，適應(yīng)癥的擴(kuò)展對PD-1單抗類藥物的銷售尤為重要，恒瑞憑借自身雄厚的研發(fā)實(shí)力和規(guī)模優(yōu)勢在此方面具備一定的優(yōu)勢（見表3）。
從臨床數(shù)據(jù)的對比上來看，恒瑞、君實(shí)、百濟(jì)神州的治療效果類似，恒瑞具有微血管瘤的副作用。
2017年6月，恒瑞醫(yī)藥在ASCO上發(fā)布了PD-1單抗I期的臨床數(shù)據(jù)，29例食管鱗狀細(xì)胞癌ORR為34.48%；8例胃癌ORR為37.50%；3例肺癌中1例應(yīng)答；3例鼻咽癌中1例應(yīng)答；3例肝細(xì)胞癌中1例應(yīng)答；3例結(jié)直腸癌中1例應(yīng)答；1例膀胱癌應(yīng)答?？倯?yīng)答率為31.0%，疾病控制率為46.5%。
對比君實(shí)和百濟(jì)神州的PD-1單抗，三者在治療效果上相似（見表4）。恒瑞的SHR-1210具有血管瘤的副作用，國內(nèi)I期試驗(yàn)中發(fā)生率為79%，海外I期試驗(yàn)中血管瘤發(fā)生率為61%，但是大部分屬于輕微的1級副作用，并沒有太大影響。
2.優(yōu)先審評助力
國產(chǎn)三大PD-1單抗均納入優(yōu)先審評，PD-1市場的競爭更加激烈。CDE此次公布擬納入第28批優(yōu)先審評的藥物名單，恒瑞、君實(shí)、信達(dá)的PD-1單抗均因與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢被納入。
在此之前，BMS的Opdivo已經(jīng)被納入優(yōu)先審評名單，此次恒瑞、君實(shí)、信達(dá)的加入，將為國產(chǎn)PD-1單抗藥物在國內(nèi)上市的時(shí)間提速。
BMS和默沙東的藥物由于已經(jīng)在海外上市，在安全性和有效性上更具保證；相對而言，國產(chǎn)藥物憑借公司在本土的優(yōu)勢，在價(jià)格、銷售層面具備一定的優(yōu)勢。幾種藥物尤其是申報(bào)的時(shí)間相差無幾，國內(nèi)的PD-1藥物的市場競爭將更加激烈。
提交NDA的1類新藥數(shù)目增加至4個(gè)，創(chuàng)新藥戰(zhàn)略更近一步，對恒瑞醫(yī)藥而言，SHR-1210的申報(bào)和納入優(yōu)先審評意味著其創(chuàng)新藥的戰(zhàn)略又向前一步。
目前公司共有17個(gè)創(chuàng)新藥正在臨床開發(fā)的進(jìn)程中，多個(gè)創(chuàng)新藥處于III期臨床試驗(yàn)或申報(bào)生產(chǎn)階段，包括吡咯替尼、19K、法米替尼、SHR-1210等，其中吡咯替尼、19K、瑞馬唑侖已經(jīng)進(jìn)行上市申請，吡咯替尼在2017年已經(jīng)進(jìn)入優(yōu)先審評，有望在2018年獲批上市。
SHR-1210進(jìn)入上市申請，恒瑞提交NDA的1類新藥數(shù)目增加到4個(gè)，有2個(gè)屬于優(yōu)先審評。預(yù)計(jì)未來將形成每2～3年便有新藥獲批上市的良性可持續(xù)發(fā)展態(tài)勢。此前阿帕替尼的上市對于恒瑞抗腫瘤藥板塊的業(yè)績具有顯著的拉升作用，PD-1單抗由于適應(yīng)癥廣泛，未來國內(nèi)市場空間巨大。
