我國首個以PD-1為靶點的單抗藥物--納武利尤單抗注射液是我國批準(zhǔn)注冊。
6月15日，國家藥監(jiān)局發(fā)布公告，批準(zhǔn)百時美施貴寶公司的納武利尤單抗注射液進口注冊申請。
▍Opdivo單抗年銷49.48億美元
PD-1/PD-L1抑制劑的作用機制就是通過阻斷PD1與PD-L1的連接，從而幫助T細胞恢復(fù)活性，識別和摧毀癌細胞。
眾所周知，Opdivo是百時美施貴寶公司在全球獲批上市的第一個PD-1/PD-L1類藥物。
2014年7月，百時美施貴寶公司的PD-1單抗藥物Opdivo在日本獲批上市銷售，用于治療晚期黑色素瘤，這是全球第一個抗PD-1的上市藥物，該藥物于同年12月在美國獲批上市。
目前Opdivo已獲批用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌鱗狀細胞癌、尿路上皮癌和MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的治療。2015-2016年Opdivo的銷售額分別為9.82億美元、37.74億美元，增長率為284.3%。
另外，據(jù)新康界報道，2017年P(guān)D-1單抗Opdivo銷售額為49.48億美元，在全球藥物銷售額排行榜中排第13位。
此外，據(jù)新康界預(yù)測，未來五年里Opdivo總銷售額將達到433億美元，位列最暢銷抗腫瘤藥物的第二名。
▍另外4個抗PD-1/PD-L1單抗藥物
全球范圍內(nèi)已有5個抗PD-1或PD-L1單抗藥物上市，除以PD-1為靶點的單克隆抗體藥物除Opdivo之外，還包括默沙東的帕博利珠單抗注射液（Pembrolizumab，商品名Keytruda），而以PD-L1為靶點的單克隆抗體藥物則有Tecentriq（Atezolizumab）、Bavencio（Avelumab）和Imfinzi（Durvalumab）。
1.Keytruda
默沙東的Keytruda于2014年9月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，是首個在美國上市的PD-1單抗藥物，能抑制PD-1通路，從而激活人體的T細胞對腫瘤細胞進行殺傷。目前Keytruda已獲批用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌鱗狀細胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌以及MSI-H/dMMR實體瘤等多種疾病。2015-2016年Keytruda的銷售額分別為5.66億美元、14.02億美元，增長率為147.7%。
2.Tecentrip（atezolizumab）
羅氏的Tecentrip（atezolizumab）于2016年5月獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）的治療和非小細胞肺癌（NSCLC）二線治療。Tecentriq通過阻斷PD-1/PD-L1通路的相互作用，幫助人體免疫系統(tǒng)抗擊癌細胞，是首個PD-L1免疫療法抗體藥物。Tecentrip的售價為使用一個月12.5萬美元，上市4個月銷售額就達7700萬美元，2016年的銷售收入達1.57億瑞士法郎。
3.Bavencio（avelumab）
德國默克和輝瑞聯(lián)合研發(fā)的PD-L1抗體Bavencio（avelumab）于2017年3月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療一種罕見的皮膚癌——默克細胞癌（MCC）。這是第一個用于MCC的PD-1藥物。
4.Imfinzi（durvalumab）
阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）是一種直接靶向PD-L1的人源單克隆抗體，可以阻斷PD-L1與T細胞上的PD-1和CD80的相互作用。該藥品于2017年5月獲美國FDA加速批準(zhǔn)上市，用于晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者和局部晚期、不可切除的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。
2017年11月2日，百時美施貴寶向藥審中心（CDE）提交該藥的上市申請（JXSS1700015），并獲得承辦受理，使Opdivo成為了第一款在中國提交上市申請的免疫治療PD-1/PD-L1類藥物。
在百時美施貴寶提交Opdivo上市申請的3個月后，2018年2月默沙東PD-1單抗Keytruda也提交了上市申請（JXSS1800002），并獲得CDE承辦受理。
而除百時美施貴寶和默沙東外，國內(nèi)PD-1/PD-L1 抗體藥在研的企業(yè)也超過10家。
▍國內(nèi)PD-1/PD-L1生物藥進度及格局分析
國內(nèi)PD-1/PD-L1 抗體藥在研的企業(yè)超過10家，其中進展較快的企業(yè)有恒瑞醫(yī)藥，信達生物、百濟神州和君實生物。
2018年4月，CDE發(fā)布《擬納入優(yōu)先審評程序藥品注冊申請的公示（第二十八批）》，卡瑞利珠單抗（恒瑞）、特瑞普利單抗（君實）、信迪利單抗（信達）三大國產(chǎn)抗PD-1抗體藥物被列入優(yōu)先審評名單。
目前信達的信迪單抗（IBI308）已報上市生產(chǎn)申請。臨床試驗角度分析，恒瑞的SHR-1210、信達的IBI308和百濟神州的BGB-A317均有適應(yīng)癥進入臨床III期，君實生物的JS001也已進入臨床II期。國內(nèi)已進入臨床后期的PD-1抗體藥有望在2018/2019年獲批上市。
恒瑞醫(yī)藥：受益于有2個適應(yīng)癥進入臨床III期，4個適應(yīng)癥進入臨床II期，如果這6個適應(yīng)癥均能獲批，預(yù)計其銷售額在2025年能達到52億元，成為PD-1在國內(nèi)銷售額的領(lǐng)跑者。
信達生物：有1個適應(yīng)癥進入臨床III期，2個適應(yīng)癥進入臨床II期，我們預(yù)測其銷售額在2025年能達到26億元。
百濟神州和君實生物：進展接近，2025年的銷售額均達到17億元。
據(jù)西南醫(yī)藥預(yù)測，到2025年，PD-1抗體藥的總銷售額能達到130億元
在單抗市場前景可期的另一面是其高昂的治療成本。據(jù)藥監(jiān)局公告，納武利尤單抗注射液可將晚期非小細胞肺癌患者的中位總生存期延長3個月左右。
而根據(jù)FDA在2016年9月批準(zhǔn)修改后的Opdivo給藥方案，非小細胞肺癌患者按照“240mg/次，每2周1次”給藥，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受毒性。
Opdivo 240mg規(guī)格在美國的定價大約是6500美元，治療1年的成本大約為16.9萬美元（約108萬元）。
附：藥監(jiān)局公告
近日，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)納武利尤單抗注射液（英文名：Nivolumab Injection）進口注冊申請，用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。
目前，腫瘤免疫治療領(lǐng)域研究熱點主要集中在抗程序性死亡-1（PD-1）受體等免疫檢查點抑制劑上，它和傳統(tǒng)的化療和靶向治療不同，主要是通過克服患者體內(nèi)的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤，是一種全新的抗腫瘤治療理念。此次獲批的納武利尤單抗注射液是由百時美施貴寶公司研制開發(fā)的抗PD-1受體的全人源單克隆抗體，可通過封閉T淋巴細胞的PD-1，阻斷其與腫瘤細胞表面PD-L1結(jié)合，解除腫瘤細胞對免疫細胞的免疫抑制，使免疫細胞重新發(fā)揮抗腫瘤細胞免疫作用而殺傷腫瘤細胞。
百時美施貴寶公司在中國首先開展并完成了該藥物在含鉑雙藥化療治療后出現(xiàn)疾病進展的晚期非小細胞肺癌患者中的臨床試驗，并據(jù)此提交進口藥品注冊申請。國家藥品監(jiān)督管理局按照優(yōu)先審評程序加快完成對本品的技術(shù)審評和臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查工作，于2018年6月15日批準(zhǔn)本品進口注冊。
肺癌是全球高發(fā)的惡性腫瘤，死亡率居首位。近年來，一些靶向治療藥物在肺癌治療領(lǐng)域取得較好效果，但對于無驅(qū)動基因突變的晚期非小細胞肺癌，目前仍以化療為主，患者總生存期通常較短。本品臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，與現(xiàn)有二線標(biāo)準(zhǔn)治療相比，本品可將晚期非小細胞肺癌患者的中位總生存期延長3個月左右。
