藥品上市許可持有人（MAH）制度即將在2018年11月4日結(jié)束試點(diǎn)。筆者回顧和總結(jié)目前MAH制度的試點(diǎn)省份情況，發(fā)現(xiàn)目前各省出臺各自的文件，但暫無統(tǒng)一的體系文件發(fā)布。

 

　　在目前推動的“兩票制”中，不少省份將MAH模式視為“一票”。即：如果藥品上市許可持有人不具備藥品經(jīng)營資質(zhì)，委托經(jīng)食品藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)生產(chǎn)其藥品的生產(chǎn)企業(yè)代為銷售藥品；或僅委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品，另委托1家藥品流通企業(yè)代為銷售藥品，且委托生產(chǎn)企業(yè)與藥品上市許可持有人及受委托藥品流通企業(yè)之間沒有發(fā)生購銷行為的，此受委托的企業(yè)（全國僅限1家企業(yè)）視為藥品生產(chǎn)企業(yè)。

 

　　這被不少業(yè)界人士解讀為“利好”，但是，獲得這個利好又需要哪些必要條件呢？為此，筆者對MAH相關(guān)政策和獲批情況進(jìn)行深度分析。

 

　　觀政策

 

　　新規(guī)強(qiáng)調(diào)責(zé)任，持有人的職責(zé)有多大？

 

　　對于藥品上市許可持有人而言，如何進(jìn)行全生命周期管理是2017年10月8日中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》所提到的核心關(guān)鍵點(diǎn)，其中包括對藥品臨床前研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)制造、銷售配送、不良反應(yīng)報告等的管理原則：確保提交的研究資料和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)、完整、可追溯，確保生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)工藝一致且生產(chǎn)過程持續(xù)合規(guī)，確保銷售的各批次藥品與申報樣品質(zhì)量一致，確保對上市藥品進(jìn)行持續(xù)研究，及時報告發(fā)生的不良反應(yīng)，評估風(fēng)險情況，并提出改進(jìn)措施。全生命周期管理，意味著藥品上市許可持有人的職責(zé)越來越細(xì)化，未來藥品上市許可持有人對產(chǎn)品的管理需要管理體系支撐，國家對其的監(jiān)管也將趨嚴(yán)。

 

　　藥品上市許可持有人制度的核心部分是藥品上市許可持有人與藥品生產(chǎn)分離。藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)及申報注冊，相關(guān)管理文件可以參考2017年福建省發(fā)布的《福建省藥品上市許可持有人申報程序和資料要求》。其內(nèi)容甚至包括了變更上市許可持有人所補(bǔ)充申請的申報資料要求：變更持有人、受托生產(chǎn)企業(yè)，持有申請人為福建省行政區(qū)域內(nèi)，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)和科研人員的，由持有申請人和受托企業(yè)雙方共同向持有申請人所在地省級藥品監(jiān)管部門提出申請；受托企業(yè)在福建省的，持有申請人在非福建省的，由持有申請人所在省級藥品監(jiān)管部門上報國家食品藥品監(jiān)管總局審批。但變更持有人的程序國家層面暫未有文件發(fā)布。

 

　　委托經(jīng)營可參照日前上海醫(yī)藥商業(yè)行業(yè)協(xié)會和上海市浦東新區(qū)生物產(chǎn)業(yè)行業(yè)協(xié)會發(fā)布的《關(guān)于上海市藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)委托經(jīng)營質(zhì)量協(xié)議撰寫指南》的通知，如表1所示。該指南旨在指導(dǎo)藥品上市許可持有人和藥品經(jīng)營企業(yè)雙方通過《質(zhì)量協(xié)議》的簽訂，明確雙方在藥品經(jīng)營過程中各自應(yīng)當(dāng)承擔(dān)的上市藥品質(zhì)量安全責(zé)任和義務(wù)，保證藥品全生命周期管理順利進(jìn)行。上海版指南對藥品上市許可持有人的要求，可以作為藥品上市許可持有人的體系建立的補(bǔ)充參考。

 

　　 

 

　　根據(jù)《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》，除了質(zhì)量管理體系，指南還要加入藥品全生命周期管理相關(guān)的及風(fēng)險管理體系（包括藥物警戒管理系統(tǒng)）。若參照歐盟的藥品風(fēng)險管理計劃（RMP），歐盟藥品風(fēng)險管理計劃（RMP）的安全性分析還包括了流行病學(xué)的研究、上市前未研究的人群分析、上市后藥品不良反應(yīng)/事件中重大風(fēng)險及潛在重大風(fēng)險的數(shù)據(jù)要素分析。藥物警戒計劃則在已經(jīng)確認(rèn)安全性問題及其特點(diǎn)建立行動措施，風(fēng)險最小化行動的必要性評估等。需要關(guān)注的是，這個規(guī)定意味著藥品上市許可持有人的管理體系中必須要設(shè)置與臨床一線溝通的藥物警戒職位，而目前大多數(shù)藥品經(jīng)營企業(yè)并沒有設(shè)置這一職位。

 

　　售后管理方面，除了不良反應(yīng)的監(jiān)控，在藥品注冊批件的有效期內(nèi)，藥品上市許可持有人還應(yīng)當(dāng)和藥品經(jīng)營企業(yè)一同對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量控制情況等進(jìn)行持續(xù)考察及系統(tǒng)評價。安全性監(jiān)測信息最終要在年度報告中進(jìn)行匯總并評價分析。以往生產(chǎn)廠家將藥品賣到藥品經(jīng)營企業(yè)就可以當(dāng)“甩手掌柜”的日子一去不復(fù)返。

 

　　變更控制管理方面，藥品上市許可持有人藥品年度報告包括：上一年度所有各類變更，包括已經(jīng)提交申請的變更，已經(jīng)執(zhí)行的其他各類變更等，以及對各類變更的評估分析與總結(jié)；上市后的安全性信息；上市后研究、生產(chǎn)和銷售信息；使用過的說明書和標(biāo)簽樣本；按照藥品注冊批件要求及其他相關(guān)規(guī)定開展的上市后研究的進(jìn)展情況；接受藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)管的工作日志等信息。這要求藥品上市許可持有人及時更新變更信息，也要求監(jiān)管部門及時針對變更做出反饋。

 

　　獲批者

 

　　多落地于生產(chǎn)體系健全的大企業(yè)

 

　　2016年12月，由山東省齊魯制藥有限公司研發(fā)的抗腫瘤新藥吉非替尼及片劑經(jīng)原國家食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)取得持有人文號，成為我國首個藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)品種。

 

　　2017年3月，浙江醫(yī)藥股份有限公司的蘋果酸奈諾沙星原料藥及其膠囊劑（商品名：太捷信）經(jīng)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)取得藥品上市許可持有人文號，這是我國藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)實(shí)施以來獲益的首個創(chuàng)新藥。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司申報的醋酸卡泊芬凈以持有人形式獲批上市。

 

　　2017年7月，廣州白云山奇星藥業(yè)有限公司華佗再造丸等75個品種獲批藥品上市持有人文號。該企業(yè)是國家藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作開展以來，全國第一家整體搬遷情形獲批藥品上市許可持有人的藥品生產(chǎn)企業(yè)。廣東省也因此成為全國藥品上市許可持有人品種數(shù)最多的省份。蘇州開拓藥業(yè)股份有限公司申報的原化學(xué)藥品1.1類新藥普克魯胺片以持有人形式批準(zhǔn)臨床。

 

　　2017年11月，四川新開元制藥有限公司申報的化學(xué)藥品原3.1類原料藥帕瑞昔布鈉經(jīng)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)獲得藥品批準(zhǔn)文號，四川新開元制藥有限公司成為該省首個藥品上市許可持有人，并自行生產(chǎn)該品種。該品種為全國第2個獲準(zhǔn)參加試點(diǎn)的化學(xué)原料藥品種，也是全國第3個在上市申請獲得批準(zhǔn)的同時獲準(zhǔn)成為持有人制度試點(diǎn)的品種。

 

　　上海一直積極貫徹藥品上市許可持有人制度，上海市食藥監(jiān)局遴選了包括上海復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展有限公司在內(nèi)的10家申報主體作為抓點(diǎn)對象重點(diǎn)推進(jìn)。2018年上海復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展有限公司作為集團(tuán)上市許可持有人申報的美洛昔康片獲得原國家食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)，成為該市首個上市許可持有人和生產(chǎn)企業(yè)相分離的上市品種，其全資子公司上海朝暉藥業(yè)有限公司作為受托生產(chǎn)企業(yè)。

 

　　2018年1月廈門特寶生物工程股份有限公司自主研發(fā)的一類新藥“聚乙二醇干擾素a-2d注射液”獲批藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)品種。

 

　　綜合來看，十個試點(diǎn)省市中多個省市都已公布試點(diǎn)品種，這些試點(diǎn)品種大多落地在生產(chǎn)體系比較健全的大企業(yè)，并且這些企業(yè)的營銷大多數(shù)也是集團(tuán)內(nèi)經(jīng)營公司負(fù)責(zé)，不在一集團(tuán)體系內(nèi)的生產(chǎn)、營銷分離的案例非常少，這意味著試點(diǎn)品種的整個管理體系文件難以復(fù)制在生產(chǎn)、營銷分離的實(shí)際應(yīng)用中。

 

　　展望>>>

 

　　下一步試點(diǎn)，從片區(qū)跨省協(xié)作開始

 

　　2018年6月，江蘇省、浙江省、上海市食品藥品監(jiān)管局組織召開“江浙滬藥品上市許可持有人制度跨省延伸監(jiān)管協(xié)作專題研討會”，三地監(jiān)管部門討論并審議通過了《江浙滬藥品上市許可持有人跨省委托監(jiān)管規(guī)定（試行）》。

 

　　該規(guī)定明確了江浙滬三地藥監(jiān)部門在開展藥品上市許可持有人跨省委托生產(chǎn)、銷售、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測等監(jiān)管工作中，有關(guān)監(jiān)管原則、職責(zé)分工、協(xié)作機(jī)制、信息通報、爭議解決等內(nèi)容，這有利于進(jìn)一步統(tǒng)一政策標(biāo)準(zhǔn)、落實(shí)監(jiān)管責(zé)任、提高檢查效率、減少企業(yè)負(fù)擔(dān)。

 

　　這或許意味著，藥品上市許可持有人制度的下一步試點(diǎn)，有可能先從片區(qū)協(xié)作監(jiān)管開始。