自2015年藥品審評制度改革之后，一系列促進(jìn)藥物研發(fā)、提高藥品質(zhì)量的政策陸續(xù)落地。國內(nèi)整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在進(jìn)入全新階段，創(chuàng)新藥的數(shù)量也呈現(xiàn)爆發(fā)式的增長。在國內(nèi)新藥申報(bào)如火如荼進(jìn)行的時候，也有不少優(yōu)秀的創(chuàng)新藥企積極布局國際市場，預(yù)計(jì)2020年將有國產(chǎn)新藥在美國上市。中國第一個在美國上市的原研藥物即將出現(xiàn)，最終將花落誰家？

 

　　百濟(jì)神州：BGB-3111和BGB-A317

 

　　百濟(jì)神州成立于2010年，是一家根植于中國的全球性商業(yè)化生物醫(yī)藥公司，致力于成為分子靶向藥物和免疫腫瘤藥物研發(fā)及商業(yè)創(chuàng)新領(lǐng)域的全球領(lǐng)導(dǎo)者。自2015年藥審制度改革以來，中國的醫(yī)藥環(huán)境發(fā)生了很多變化，特別是CFDA對有中國研究者參與的全球臨床研究提供了大力支持，促進(jìn)中國臨床試驗(yàn)融入全球臨床開發(fā)體系，加速了創(chuàng)新藥物在本土上市的進(jìn)程。借政策東風(fēng)，百濟(jì)神州成為了唯一在中國和全球同步開展注冊性臨床試驗(yàn)的中國抗腫瘤生物制藥企業(yè)。

 

 

　　截至目前，百濟(jì)神州正在全球范圍內(nèi)開展數(shù)十項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中已經(jīng)啟動和即將啟動的國際多中心III期研究和關(guān)鍵性II期研究多達(dá)14項(xiàng)。百濟(jì)神州自主開發(fā)的第二代BTK抑制劑Zanubrutinib（BGB-3111）是目前研發(fā)進(jìn)度最快的項(xiàng)目，現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)優(yōu)于同類已上市藥品。百濟(jì)神州宣布FDA授予Zanubrutinib治療華氏巨球蛋白血癥患者的快速通道資格，計(jì)劃2019年上半年提交美國新藥上市申請，預(yù)計(jì)能于2020年之前獲批上市。

 

　　百濟(jì)神州也是國內(nèi)少有同時擁有PD-1和PD-L1研發(fā)管線的企業(yè)，旗下PD-1單抗BGB-A317廣受關(guān)注，該藥與目前獲批上市的PD-1抗體不同，其在Fc區(qū)域的設(shè)計(jì)能最大程度上減少由其他免疫細(xì)胞帶來的負(fù)面調(diào)節(jié)作用。該P(yáng)D-1單抗已在霍奇金淋巴瘤治療中顯示出良好的療效，將于今年下半年在國內(nèi)提交上市申請。極具潛力的研發(fā)管線，讓眾多投資者對其相當(dāng)看好，資本的涌入，也極大的推動了百濟(jì)神州各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的進(jìn)行。

 

　　康弘藥業(yè)：康柏西普，國產(chǎn)單抗的驕傲

 

　　康弘藥業(yè)旗下子公司康弘生物于2016年9月30日取得美國FDA關(guān)于準(zhǔn)許康柏西普眼用注射液在美國開展?jié)裥阅挲g相關(guān)性黃斑變性（wAMD）III期臨床試驗(yàn)的通知，引發(fā)業(yè)內(nèi)轟動，這意味著康柏西普在美國市場的申報(bào)被免除Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)，直接進(jìn)入Ⅲ期。這也是康柏西普國際化的重要里程碑。

 

　　2018年5月21日，康弘藥業(yè)發(fā)布《關(guān)于子公司在美國開展康柏西普玻璃體腔眼用注射液臨床試驗(yàn)項(xiàng)目啟動的公告》，將在全球多地展開臨床試驗(yàn)，預(yù)算高達(dá)15億人民幣，這也是國內(nèi)企業(yè)美國迄今為止最高標(biāo)準(zhǔn)的一項(xiàng)臨床研究。康柏西普在國內(nèi)具有良好的口碑，效果、價格與雷珠單抗比均有優(yōu)勢，目前是國內(nèi)治療黃斑變性藥物的龍頭產(chǎn)品。此次重金布局國際市場，可以看出康弘藥業(yè)的野心，若試驗(yàn)一切順利，預(yù)計(jì)康柏西普最快將于2020年在美國上市。

 

　　目前全球抗VEGF眼用注射液市場規(guī)模超90億美金，未來有望突破100億美元。目前，全球抗VEGF眼用注射液主要包括雷珠單抗和阿柏西普。2017年，全球抗VEGF眼用注射液市場規(guī)模約92.37億美金，其中雷珠單抗約33.08億美金、阿柏西普約59.29億美金。

 

　　隨著全球老齡化不斷加速，未來預(yù)計(jì)將突破100億美元?？蛋匚髌諏⑴c目前美國已上市的最優(yōu)品種阿柏西普進(jìn)行頭對頭試驗(yàn)，若成功獲批上市，將受益于抗VEGF眼用注射液領(lǐng)域交替用藥的特性。預(yù)計(jì)康柏西普獲批后有望占據(jù)海外市場15%左右份額，海外峰值銷售有望達(dá)到15億美金。

 

 

　　和記黃埔醫(yī)藥：沃利替尼，高選擇性c-Met靶向藥

 

　　和記黃埔醫(yī)藥成立于2002年，專注于研發(fā)治療癌癥和自身免疫性疾病的創(chuàng)新藥物，目前公司共有300余名來自海內(nèi)外，擁有豐富新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的科研人員，研制出了一系列高選擇性的小分子酪氨酸激酶抑制劑。和記黃埔醫(yī)藥目前正在北美、歐洲、澳大利亞及大中華區(qū)廣泛開展臨床研究，公司旗下沃利替尼是其研發(fā)進(jìn)度最快的重磅抗癌藥。

 

　　沃利替尼（AZD6094，HMPL-504）是和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司和阿斯利康公司共同開發(fā)的一種高選擇性口服小分子c-Met激酶抑制劑（IC50 4nM）。在一系列臨床前腫瘤動物模型中已證明其可有效地抑制腫瘤生長，尤其是對攜帶c-Met基因擴(kuò)增或c-Met蛋白過度表達(dá)等異常的腫瘤具有顯著的抑制作用。沃利替尼在晚期癌癥患者的臨床試驗(yàn)中顯現(xiàn)出良好的安全性，耐受性及藥效/藥代動力學(xué)特性， 其在多種腫瘤類型中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。

 

　　目前，沃利替尼的全球開發(fā)已涵蓋多種c-Met異常的實(shí)體瘤，包括非小細(xì)胞肺癌，腎癌，胃癌及結(jié)直腸癌等，在多個適應(yīng)癥中都進(jìn)入了關(guān)鍵研究，其中針對乳頭狀腎細(xì)胞癌臨床試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行到三期。目前，全球暫時還沒有選擇性的c-Met抑制劑成功上市，而沃利替尼有望成為first-in-class品種，成為全球第一個高選擇性c-Met靶向藥，擁有成為重磅藥物的潛力。

 

　　沃利替尼在全球的研發(fā)進(jìn)展

　　 （數(shù)據(jù)來源：和記黃埔醫(yī)藥官網(wǎng)）

 

　　貝達(dá)藥業(yè)：愛沙替尼（X-396），新一代ALK抑制劑

 

　　貝達(dá)藥業(yè)是國內(nèi)比較典型的單品打天下的企業(yè)，依靠其主打產(chǎn)品?？颂婺嵩趪鴥?nèi)抗癌藥物市場占據(jù)了一席之地，但現(xiàn)在依靠“單品打天下”的日子顯然已經(jīng)不好過。貝達(dá)藥業(yè)發(fā)布的2017年財(cái)報(bào)顯示，公司營收凈利均出現(xiàn)下滑，?？颂婺岬闹饕偲芳翘婺帷⒍蚵逄婺嵩谥袊膶＠训狡?，多家企業(yè)積極申請吉非替尼仿制藥，層出不窮的競品搶占市場，對貝達(dá)藥業(yè)來說壓力不小。

 

　　通過不到一年時間的合作并購，貝達(dá)已經(jīng)布局了6個處于臨床I～Ⅲ期的創(chuàng)新藥品種，其中便包括ALK抑制劑愛沙替尼。同時隨著2018年上半年財(cái)報(bào)預(yù)告的公布，可發(fā)現(xiàn)貝達(dá)藥業(yè)的?？颂婺嵋詢r換量的意圖已經(jīng)得到市場的充分反饋，銷售量同比增長了28.54%，多條藥物研發(fā)管線在積極推進(jìn)中，前景一片大好。

 

　　愛沙替尼是單靶點(diǎn)（ALK）抑制劑，是第二代ALK抑制劑。最初由Xcovery研發(fā)，2014年授權(quán)給貝達(dá)藥業(yè)。愛沙替尼國內(nèi)外均有申報(bào)，國外NSCLC適應(yīng)癥開展III期臨床，黑色素瘤開展II期臨床；國內(nèi)開展NSCLC三期臨床。愛沙替尼可有效治療腦轉(zhuǎn)移，其對ALK突變，如T1151M、G1269A、L1196M、G1202R和V1149M，均顯示活性，對ALK陽性患者的總應(yīng)答率達(dá)92%。

 

　　ALK抑制劑一線治療非小細(xì)胞肺癌的數(shù)據(jù)顯示，愛沙替尼和羅氏制藥2017年獲批的艾樂替尼是療效最好的兩個品種。在國際市場，愛沙替尼很大可能是第3個一線ALK抑制劑，其療效優(yōu)于2017年先后獲批的前兩個ALK抑制劑色瑞替尼和艾樂替尼，若能順利獲批，預(yù)計(jì)海外銷售市場將達(dá)到3億美元。

 

 

　　億帆醫(yī)藥：第三代長效G-CSF，貝格司亭

 

　　2016年，億帆醫(yī)藥10億元收購創(chuàng)新藥研發(fā)公司DHY（健能?。?3.6%的股份，獲得先進(jìn)新藥研發(fā)平臺及一系列處于臨床和臨床前階段的創(chuàng)新型大分子生物藥，其中包括已在全球和中國進(jìn)入Ⅲ期臨床的創(chuàng)新藥貝格司亭（F-627）。

 

　　貝格司亭是新一代重組長效型人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）， 其功能分子G-CSF和另一類集落刺激因子GM-CSF（粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子）在臨床上都是主要用于治療腫瘤患者因放化療引起的粒細(xì)胞減少癥，防止感染或者其他并發(fā)癥，是輔助腫瘤治療的常規(guī)手段。

 

　　從全球銷售情況來看，G-CSF市場份額基本被安進(jìn)的產(chǎn)品占據(jù)，在整個G-CSF市場上占據(jù)主要地位。在國內(nèi)市場，已上市的長效G-CSF藥物有石藥集團(tuán)的津優(yōu)力、齊魯制藥的新瑞白和恒瑞的19K。

 

　　目前，短效型G-CSF進(jìn)入國家醫(yī)保目錄（乙類）多年，地位短期內(nèi)難以動搖，長效G-CSF需要用療效優(yōu)勢來競爭市場份額。從目前公布的臨床試驗(yàn)信息來看，貝格司亭療效不劣于安進(jìn)Neulasta，安全性相似，若一切順利，預(yù)計(jì)能在2019年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。

 

 

　　結(jié)語

 

　　隨著國內(nèi)新藥研發(fā)環(huán)境的不斷改善，已經(jīng)涌現(xiàn)不少高質(zhì)量的創(chuàng)新型研發(fā)藥企。除去上述的5家藥企布局國際市場外，諸如正大天晴、康寧杰瑞、麗珠藥業(yè)、康方生物等企業(yè)均有新藥臨床試驗(yàn)在海外開展。中國新藥走向國際市場，已經(jīng)是觸眼可及的未來。