實習生顏磊對數(shù)據(jù)收集有貢獻
疫苗，事關(guān)國計民生和人民生命健康，卻成為部分不法分子牟取暴利的工具。近年我國疫苗事件頻發(fā)，違法違規(guī)亂像觸目驚心，甚至重大案件一年數(shù)起。是什么造成了這些亂像？
除了將不法企業(yè)和個人繩之于法，我們必須重新審視我國醫(yī)藥監(jiān)管體制和疫苗產(chǎn)業(yè)的深層次問題，以此為契機深刻反思并作出重大改革，從根本上治理，避免悲劇一再重演，推動高質(zhì)量發(fā)展和滿足人民美好生活需要。雖然有時推動社會進步像化石一樣漫長，但我們必須懷抱理想主義，砥礪前行，愿生命得到尊重。
1 我國疫苗產(chǎn)業(yè)和監(jiān)管現(xiàn)狀
1.1 我國免疫規(guī)劃發(fā)展
我國在建國以前，免疫預防工作十分落后，天花、白喉、百日咳、麻疹等傳染病嚴重威脅我國人民的身體健康。
建國之后，我國逐漸意識到開展人群免疫工作的必要性。50年代，全國多次開展普種牛痘；60年代，在全國開展卡介苗、脊灰疫苗、麻疹疫苗和百白破疫苗“四苗”的接種工作;70年代初，開始免費接種破傷風類毒素。
1978年以后，我國正式實施計劃免疫，卡介苗、脊灰疫苗、百白破疫苗、麻疹疫苗列入國家免疫規(guī)劃，并經(jīng)過1992年、2008年、2016年三次增補，將國家免疫規(guī)劃的疫苗擴充至14種，即我國現(xiàn)有的14苗15病的一類疫苗。
我國一類疫苗是政府免費向公民提供的疫苗，費用由政府承擔，壟斷程度較高，二類疫苗是公民自費接種的其他疫苗，費用由受種者或其監(jiān)護人承擔，市場競爭激烈。
1.2 我國疫苗產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀：生產(chǎn)大國，高速增長
總量方面，我國是世界上最大的疫苗生產(chǎn)國，共有45家疫苗生產(chǎn)企業(yè)，可生產(chǎn)63種疫苗，預防34種傳染病，是世界上為數(shù)不多的能夠依靠自身能力解決全部計劃免疫疫苗的國家之一。2015年我國疫苗產(chǎn)業(yè)市場規(guī)模從2005年的65億元增至245億元，年均復合增長率達14%。
市場結(jié)構(gòu)方面，《2017年生物制品批簽發(fā)年報》顯示，我國每年批簽發(fā)疫苗約5-10億人份，其中國產(chǎn)疫苗占據(jù)絕大部分份額，進口疫苗僅占5%以下。
1.3 疫苗上市流程：環(huán)節(jié)多，周期長
我國疫苗從研發(fā)到使用主要可以分為五大階段：研發(fā)階段、注冊階段、生產(chǎn)階段、流通階段、使用階段。
研發(fā)階段。研發(fā)階段一般8-10年，具體分為實驗室研制、臨床前研究、臨床試驗。實驗室研制需要經(jīng)過反復嘗試才能得到與預期效果相符的疫苗，實驗室研制后要進行臨床前研究，這一階段需要動物實驗。所有動物安全性評價的前提下，可以向藥品監(jiān)管部門申請臨床試驗，臨床試驗分為I、II、III期三個研究階段，III期臨床試驗結(jié)束，證實獲得預期臨床效果，且安全性良好，企業(yè)方可進行后續(xù)的藥品注冊證申請工作。
注冊階段。注冊階段一般3-5年，生產(chǎn)企業(yè)將研發(fā)階段形成的所有資料遞交藥品監(jiān)管部門申報藥品注冊證。藥品監(jiān)管部門受理申請后，依照法定程序，對擬上市銷售疫苗的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行審查。經(jīng)過產(chǎn)品技術(shù)文件審查、生產(chǎn)現(xiàn)場核查以及整改后再審查（如需要）等一系列過程，且合格之后，藥品生產(chǎn)企業(yè)才能拿到藥品的注冊批件。試生產(chǎn)一月之后，經(jīng)過CFDA組織相關(guān)技術(shù)人員根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）對生產(chǎn)線進行檢查合格后，方可取得GMP證書。藥品注冊批件及GMP證書均取得后，生產(chǎn)企業(yè)才正式可以生產(chǎn)用于上市的產(chǎn)品。
生產(chǎn)階段。企業(yè)拿到注冊生產(chǎn)批件后，需按照已批準的工藝流程進行采購、生產(chǎn)、檢定、灌裝等操作。每批疫苗生產(chǎn)出后，需送至我國食品藥品檢定研究院進行批簽發(fā)，檢驗合格后拿到批簽發(fā)合格證，產(chǎn)品方可上市銷售。
流通階段。這一階段主要就是銷售以及產(chǎn)品運輸、儲存的過程，要嚴格按照《疫苗流通和預防接種條例》的要求，在省級公共資源平臺獲得中標采購合同，方可按照要求配送到疫苗接種單位。
使用階段。疫苗接種單位根據(jù)要求接種疫苗，這一階段還有一部分臨床研究稱之為IV期臨床研究，是指新藥上市后應用研究階段，以考察疫苗在大面積人群使用的安全性和有效性。
1.4 疫苗管理體系：重審批，輕監(jiān)管，頭重腳輕
整體而言，2011年我國首次通過世衛(wèi)組織國家疫苗管理體系評估，并于2014年通過該體系復評，我國疫苗管理體系已初步形成。目前我國疫苗監(jiān)督管理涵蓋上市許可、批簽發(fā)、上市后監(jiān)管（包括接種后不良反應監(jiān)測）、實驗室管理、監(jiān)管檢查（GMP）和臨床試驗監(jiān)管６項職能，覆蓋了從疫苗研發(fā)到使用的各個環(huán)節(jié)。
但我國疫苗管理體系仍然存在“頭重腳輕”的問題，即重審批、輕監(jiān)管。疫苗監(jiān)管包括上市前監(jiān)管與上市后監(jiān)管：上市前監(jiān)管，主要是以注冊審評為核心的注冊審查體系，包括非臨床研究資料、臨床研究資料審查，以及生產(chǎn)體系考核，全部通過后方可取得藥品注冊批件及GMP證書；上市后監(jiān)管，主要依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》等規(guī)章，通過檢查、不良事件監(jiān)測、疫苗召回等方式實現(xiàn)，具體檢查措施有抽查、飛行檢查、有因檢查，抽檢由中檢院負責實施，飛行檢查、有因檢查由藥品審核查驗中心依據(jù)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范開展，檢查過程中，主要依賴檢查員現(xiàn)場核實，逐條檢查。
在疫苗管理體系中，批簽發(fā)是確保疫苗安全有效的最后一道關(guān)口。我國從2006年1月1日對全部上市疫苗實施批簽發(fā)，即每批制品出廠上市或者進口時進行強制性檢驗、審核的制度。檢驗不合格或者審核不被批準，不得上市或者進口。批簽發(fā)之前，中檢院對疫苗的安全性、有效性進行檢驗，對于安全性是全部批次都檢驗，而對于有效性則進行隨機抽樣檢驗，不同品種抽驗比例不同，大部分比例為5%。
根據(jù)中檢院《2017年國家藥品抽檢年報》，2017年國家藥品抽檢共抽檢生物制品91批次，涉及預防類4個品種、治療類2個品種、診斷類1個品種。經(jīng)檢驗，符合規(guī)定89批次，不符合規(guī)定2批次，均為吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗。吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗共抽取兩個廠家4批次產(chǎn)品，所有批次檢品的鑒別試驗、安全性檢測項目均符合規(guī)定，但有2批次疫苗效價測定不符合規(guī)定，其中1批次破傷風效價和百日咳效價不符合規(guī)定，1批次百日咳效價不符合規(guī)定。
2 我國疫苗產(chǎn)業(yè)和監(jiān)管的主要問題
2.1 近年來疫苗安全事故頻發(fā)
近年來，我國疫苗安全事故頻發(fā)，平均隔年一起，甚至每年一起、一年數(shù)起。在各類疫苗安全事故中，狂犬疫苗成為重災區(qū)，原因是狂犬疫苗在二類疫苗中銷售額最高，最為有利可圖（參考圖表1）。
2.2 行業(yè)生態(tài)：以渠道營銷、追逐利潤為核心，缺少安全和法律意識
我國疫苗行業(yè)起步較晚，目前整體尚處于早期發(fā)展階段，渠道營銷、追逐利潤仍是行業(yè)發(fā)展的本質(zhì)，銷售費用高企、商業(yè)賄賂事件頻發(fā)，尊重生命、重視質(zhì)量的行業(yè)氛圍有待提高，良性的行業(yè)生態(tài)尚未有效建立。
A股醫(yī)療保健板塊共有290家公司，其中4家以疫苗為主業(yè)。Wind數(shù)據(jù)顯示，2017年A股醫(yī)療保健板塊總銷售費用達1772億元，占總營業(yè)收入的15%，其中14家超過50%；4家疫苗公司總銷售費用達18億元，占營業(yè)收入38%；4家國際疫苗巨頭（輝瑞、默沙東、賽諾菲、GSK）總銷售費用占比28%。反觀研發(fā)費用，A股醫(yī)療保健板塊總研發(fā)費用319億元，占總營業(yè)收入的2.8%；4家疫苗公司除沃森生物外，研發(fā)費用占比均未超過10%；4家國際疫苗巨頭總研發(fā)費用占比17%。
近5年涉人用疫苗犯罪刑事案件共408件，其中行賄、受賄、對單位行賄共166件，占比44%。
2.3 藥監(jiān)系統(tǒng)：有效性檢驗不足、處罰不力
資源限制導致質(zhì)檢重安全性、輕有效性。在國家疫苗管理體系中，批簽發(fā)是疫苗上市使用前確保安全有效的最后一道關(guān)口，但目前中檢院由于資源限制，只對疫苗安全性進行批批檢驗，有效性檢驗比例大部分僅為5%，而此次長生生物事件中的百白破疫苗正是有效性上出了問題。
我國藥品管理法及地方藥監(jiān)的行政隸屬關(guān)系導致處罰不力。我國藥品管理法對生產(chǎn)銷售假藥及劣藥的處罰做出了規(guī)定，罰款金額僅為貨值金額的2-5倍及1-3倍，震懾力有限。另一方面我國地方食藥監(jiān)局在行政費用、人事任命等方面均由地方政府負責和管理，國家藥監(jiān)局只有業(yè)務(wù)指導權(quán)，也是地方食藥監(jiān)局對違規(guī)行為處罰不力的原因。
2.4 生產(chǎn)企業(yè)：質(zhì)控部門不獨立
全球來看，企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)控體系是保障疫苗制品安全有效的主要環(huán)節(jié)之一。輝瑞、默沙東等大型跨國藥企是疫苗行業(yè)質(zhì)量控制的標桿，質(zhì)控體系完善，質(zhì)控部門地位較高且相對獨立，對疫苗制品的出廠與否具有一票否決權(quán)，保障了出廠疫苗制品的安全有效。
而我國疫苗制品質(zhì)量的保障主要以政府監(jiān)管為主，生產(chǎn)企業(yè)普遍缺乏完善的質(zhì)控體系，質(zhì)控部門在企業(yè)內(nèi)部地位不高，對疫苗制品的出廠銷售無決定權(quán)，在國內(nèi)渠道營銷、追逐利潤的行業(yè)生態(tài)下，企業(yè)質(zhì)控部門難以充分發(fā)揮作用，成為我國疫苗行業(yè)安全事故頻發(fā)的重要原因。
3 國際經(jīng)驗
3.1 美國
美國于1980年代先后通過了《國家兒童疫苗傷害法案》和《疫苗傷害賠償程序》，并由此建立了疫苗安全管理體系的基本框架：國家疫苗項目辦公室（NVPO）、疫苗信息陳述書（VIS）、疫苗不良反應監(jiān)測系統(tǒng)（VAERS）、國家疫苗傷殘補償項目。在嚴格的監(jiān)管體系下，美國FDA過去10年只強制召回疫苗3次，一次是標簽錯誤，一次是生產(chǎn)過程污染，一次是生產(chǎn)過程可能存在的制造問題。
3.1.1 1955年脊灰疫苗事件
1955年，美國卡特實驗室制造的脊灰疫苗因病毒滅活不充分，部分疫苗含有活體病毒，而安全檢測也未發(fā)現(xiàn)，最終造成4萬人染病、113人終生癱瘓、5名兒童死亡。事件發(fā)生后，生產(chǎn)方向受害者及家庭支付了數(shù)百萬美元的巨額賠償，同時卡特實驗室微生物研究所所長被開除，美國衛(wèi)生部秘書長Hobby和美國國立衛(wèi)生研究院主任Sebrell引咎辭職。
這一事件及1970年代的百白破疫苗安全問題共同導致了美國的疫苗抵制運動，疫苗接種率直線下降，導致美國脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病率出現(xiàn)反復。為了重建民眾對疫苗的信心，美國國會于1986年、1988年分別通過了《國家兒童疫苗傷害法案》、《疫苗傷害賠償程序》，逐步建立了美國疫苗安全管理體系的基本框架：國家疫苗項目辦公室（NVPO）、疫苗信息陳述書（VIS）、疫苗不良反應監(jiān)測系統(tǒng)（VAERS）、疫苗救濟基金。
3.1.2 國家疫苗項目辦公室（NVPO）
國家疫苗項目辦公室負責協(xié)調(diào)所有和疫苗相關(guān)的政府部門活動，包括CDC（疾控中心）、FDA（食藥監(jiān)局）和HRSA（健康資源和服務(wù)管理局）。其中FDA的生物制品審評與研究中心職員數(shù)量超過1000人，隨時監(jiān)控上市后疫苗的安全風險，發(fā)現(xiàn)問題后可立即責成疫苗召回或下架。
3.1.3 疫苗信息陳述書（VIS）
疫苗信息陳述書由美國CDC制作并下發(fā)給各州及地方的衛(wèi)生機構(gòu)、醫(yī)院，并要求在接種前必須向被接種者或監(jiān)護人提供。疫苗信息陳述書內(nèi)容包括疫苗所預防疾病的簡單描述、益處及風險。
3.1.4 疫苗不良反應監(jiān)測系統(tǒng)（VAERS）
美國疫苗不良反應監(jiān)測系統(tǒng)于1990年建立，用于收集和分析接種疫苗后產(chǎn)生的所有健康影響，包括與疫苗本身無關(guān)的影響。該系統(tǒng)最大特點為無門檻，任何人均可向該系統(tǒng)提交報告。2017年共提交不良反應報告約3.9萬份，其中嚴重不良反應6400個。
3.1.5 國家疫苗傷殘補償項目
國家疫苗傷殘補償項目，即疫苗救濟基金，用于賠償由于接種疫苗而產(chǎn)生的個人健康傷害。資金來源于疫苗傷害表中疫苗的稅收收入，征收標準為1個接種劑量繳納0.75美元稅收。賠償方案基于“無過錯”原則，即不需要證明醫(yī)療機構(gòu)或疫苗生產(chǎn)商存在過錯。1988年以來，該基金共收到約1.8萬份賠償申請，其中90%得到裁定，30%得到賠償，賠償總額37億美元。
3.2 日本
日本疫苗管理制度在經(jīng)歷多次安全事故后不斷強化，目前疫苗管理制度在國際上較為先進，尤其是電子信息化水平、不良反應的全部上報原則、賠償?shù)慕Y(jié)果責任原則具有鮮明的特點，保證了日本疫苗管理的全程可追溯、標準化及風險控制水平。
3.2.1 1996年乙肝疫苗事件
1996年起，日本臟器制藥公司生產(chǎn)的乙肝疫苗使用了艾滋病及乙肝攜帶者的血清，導致部分接種者患病。該事件最終迫使日本厚生省向受害者進行了總額3.2萬億日元（390億美元）的賠償，成為日本歷史上最大的國家賠償案件。
3.2.2 全程可追溯：條形碼、電子標簽
日本疫苗制品生產(chǎn)、流通等各環(huán)節(jié)管理嚴格，充分利用條形碼、電子標簽等技術(shù)手段，每支疫苗均記錄有從出廠到使用的各類信息，最大程度保障疫苗的安全有效，同時提高整個行業(yè)的標準化及規(guī)范化水平。
3.2.3 接種：充分信息說明
接種前，醫(yī)生會首先檢查接種者身體并告知疫苗的批次、可能的不良反應及護理措施等信息，接種后需等待15分鐘，護士確認沒有過敏及異常反應后方可離開。
3.2.4 不良反應：全部上報
日本規(guī)定，生產(chǎn)廠家需將所生產(chǎn)疫苗的所有不良反應上報，同時在不良反應監(jiān)測機構(gòu)中增加第三方醫(yī)師及專家，以增強社會監(jiān)督。而國際通行做法為“安全比率”，即不良反應在一定比率下不予上報，日本做法明顯嚴于國際通行做法。
3.2.5 賠償：結(jié)果責任原則
1994年和1999年，日本兩次修改《預防接種法》中國家責任部分，規(guī)定對疫苗接種事故實行結(jié)果責任原則，即無論過失如何，只要厚生勞動大臣認定不良反應由疫苗接種導致，接種者即可獲得補償，包括醫(yī)藥費、住院津貼、殘疾兒童養(yǎng)育補助、一次性死亡補助、喪葬費等。
4 建議
4.1 增強藥監(jiān)系統(tǒng)獨立性
在行政費用及人事任命上增強藥監(jiān)系統(tǒng)的獨立性，提高國家藥監(jiān)局對地方藥監(jiān)局的實際管轄權(quán)，或?qū)⑨t(yī)藥安全情況記入當?shù)卣恼兛己恕?
4.2 適當提高批簽發(fā)有效性檢驗比例
將目前大部分品種5%的有效性抽檢比例提高至10%或更高，提高對疫苗有效性的檢驗力度，增強對“無效無害”疫苗的監(jiān)管和打壓力度。
4.3 檢驗機構(gòu)市場化
借鑒發(fā)達國家的模式，放開檢驗機構(gòu)的行業(yè)限制，將檢驗機構(gòu)進行市場化改革，在有效監(jiān)管下提高運行效率。
4.4 提高假劣藥罰款金額上限，加強震懾力
將目前假劣藥罰款金額上限由貨值的5倍、3倍提高至10倍、5倍或更高，增強法律對生產(chǎn)銷售假劣疫苗的震懾力，并對主要涉案人員實行終身市場禁入處罰。
4.5 建立疫苗事故賠償制度
建立政府主導的疫苗救濟基金，出臺具體賠償流程方案，消除公眾對疫苗的疑慮，避免疫苗抵制及流行病反彈。
4.6 引導疫苗生產(chǎn)企業(yè)建立現(xiàn)代企業(yè)管理制度，提高質(zhì)量控制水平
提高企業(yè)的質(zhì)量控制水平是疫苗制品安全有效的重要保障，因此應積極借鑒跨國制藥公司的質(zhì)控體系，提高質(zhì)控部門的地位及獨立性，從源頭減少問題疫苗的產(chǎn)生。
4.7 加強信息公開及科普，避免疫苗抵制
根據(jù)WHO估計，免疫接種目前每年可預防200萬-300萬例死亡，免疫是最成功和最具成本效益的公共衛(wèi)生干預措施之一。面對負向事件和輿論，衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)應發(fā)揮職能，加強對免疫工作的科普工作。人民群眾需正確認識免疫的重要性，切忌談苗色變、抵制疫苗。
