千虹醫(yī)藥網(wǎng)11月20日訊　針對(duì)近日業(yè)界對(duì)馬兜鈴酸與肝癌相關(guān)性的熱議，CFDA將進(jìn)一步加強(qiáng)中成藥基礎(chǔ)性研究，開展相關(guān)藥材和中成藥使用的流行病學(xué)調(diào)查，有針對(duì)性地對(duì)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)中肝損傷病例進(jìn)行系統(tǒng)分析，并組織技術(shù)機(jī)構(gòu)和專家對(duì)含馬兜鈴酸的藥材和中成藥進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，分為慎用、限用、停用等風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

 

　　馬兜鈴酸相關(guān)中成藥：

 

　　口服藥需再評(píng)估

 

　　實(shí)際上，自2003年以來，CFDA已采取一系列風(fēng)險(xiǎn)控制措施，如已禁止使用馬兜鈴酸含量高的關(guān)木通、廣防己和青木香，同時(shí)明確對(duì)含馬兜鈴屬藥材的口服中成藥品種嚴(yán)格按處方藥管理，根據(jù)馬兜鈴酸含量的高低調(diào)整藥材使用部位，將馬兜鈴科植物細(xì)辛的藥用部位由全草改為根和根莖等。

 

　　CFDA還發(fā)布了可能含有馬兜鈴酸的馬兜鈴科藥材名單，包括馬兜鈴、細(xì)辛、防己、杜衡等24個(gè)藥材。2015年藥典中對(duì)細(xì)辛已經(jīng)明確要求檢測(cè)馬兜鈴酸，要求干燥品含馬兜鈴酸不得高于0.001%；馬兜鈴則是標(biāo)記內(nèi)含馬兜鈴酸，婦兒和老年人慎用。

 

　　咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2發(fā)現(xiàn)，受影響的中成藥主要涉及的藥材有馬兜鈴、土木香、細(xì)辛和防己4種，其中細(xì)辛和防己既有口服藥，還有注射劑和外用藥。

 

　

 

　　從藥品安全性的角度出發(fā)，即便是外用藥，也需要評(píng)估安全與臨床獲益。注射劑大多以有效部位命名，只需要增加馬兜鈴酸的檢測(cè)項(xiàng)目證明不含馬兜鈴酸即可?？诜幙赡苄枰獜馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、安全性和有效性做進(jìn)一步評(píng)估，例如增加馬兜鈴酸含量的限定標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)。鑒于馬兜鈴酸長(zhǎng)期口服還有腎癌風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)計(jì)影響最大、最具退市風(fēng)險(xiǎn)的是口服藥。

 

　　減免毒性藥材：

 

　　或?yàn)橄乱徊街谐伤幑芾碇攸c(diǎn)

 

　　《藥品注冊(cè)管理辦法（修訂稿）》對(duì)中藥的毒性藥材管理加強(qiáng)。日前國(guó)家總局在經(jīng)典名方制劑的簡(jiǎn)化注冊(cè)審批這一利好中藥注冊(cè)的管理規(guī)定的征求意見稿中，排除了含藥品標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識(shí)有“劇毒”“大毒”“有毒”及現(xiàn)代藥理學(xué)證明有毒性的藥味的處方。

 

　　《藥品注冊(cè)管理辦法（修訂稿）》的《中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求（試行）》要求，處方中含有毒性藥材或無法定標(biāo)準(zhǔn)的原料，或非臨床安全性試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)等有臨床安全性擔(dān)憂的中藥注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。創(chuàng)新藥如含有毒性藥材，需論證其使用的必要性和合理性。補(bǔ)充申請(qǐng)還增加了根據(jù)試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料修訂，或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)項(xiàng)目，以往中藥說明書不良反應(yīng)尚未明確可能成為歷史。

 

　　早期批準(zhǔn)上市的中成藥部分存在藥品療效不明確，藥品安全性、有效性基礎(chǔ)研究薄弱的問題。CFDA目前的改革方向，除了促進(jìn)有臨床需求的新藥盡早上市之外，就是從藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性三方面評(píng)估已上市藥品，不符合現(xiàn)代藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥品有可能面臨退市。

 

　　2015年版中國(guó)藥典中大毒飲片10種、有毒飲片40種、有小毒飲片32種。不少已上市的中成藥含有上述毒性藥材，個(gè)別還是婦兒用藥，例如小兒泄瀉停顆粒含制川烏，定喘膏含附子、生川烏、天南星。

 

　　含有毒性藥材的中成藥未來可能需要考慮變更組方。在《中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求（試行）》中提及的補(bǔ)充申請(qǐng)，就包括了“變更國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材”。根據(jù)新規(guī)，申請(qǐng)減去毒性藥材的，應(yīng)當(dāng)提供新的制備工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性等藥學(xué)研究資料、藥理實(shí)驗(yàn)資料，并進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

 

　　此規(guī)則在2007年版《藥品注冊(cè)管理辦法》的《中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》和《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》中也有體現(xiàn)。其中中藥注冊(cè)舊分類3類就是“新的中藥材代用品”，指替代國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)藥材的未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的藥用物質(zhì)。新的中藥材代用品獲得批準(zhǔn)后，申請(qǐng)使用該代用品的制劑應(yīng)當(dāng)按補(bǔ)充申請(qǐng)辦理，但應(yīng)嚴(yán)格限定在被批準(zhǔn)的可替代的功能范圍內(nèi)。

 

　　根據(jù)新規(guī)，藥理、毒理學(xué)試驗(yàn)的要求為：藥材替換后，應(yīng)當(dāng)與原藥品針對(duì)主要病癥進(jìn)行主要藥效學(xué)和單次給藥毒性的比較研究。減去毒性藥材后，還應(yīng)當(dāng)與原藥品針對(duì)主要病癥進(jìn)行主要藥效學(xué)的比較研究。

 

　　臨床試驗(yàn)的要求為：應(yīng)當(dāng)針對(duì)主要病癥，進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)二者臨床療效的一致性。在舊規(guī)要求中，需要從國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中選取能夠充分反映被代用藥材功效特征的中藥制劑作為對(duì)照藥進(jìn)行比較研究，每個(gè)功能或主治病證需經(jīng)過2種以上中藥制劑進(jìn)行驗(yàn)證，每種制劑臨床驗(yàn)證的病例數(shù)不少于100對(duì)。這樣嚴(yán)格的要求下，咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2發(fā)現(xiàn)十年來只有2017年中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所申報(bào)了人工熊膽粉的中藥舊3類臨床。

 

　　綜上所述，CFDA對(duì)毒性藥材的更替早有文件要求，但是以往中藥企業(yè)很少開展相關(guān)替代性研究。這意味著，如果CFDA從嚴(yán)考核毒性藥材在臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)情況，未盡早開展研究證明對(duì)應(yīng)藥品的臨床獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的藥企，將有可能面臨停藥的風(fēng)險(xiǎn)。

 

　　小結(jié)<<<

 

　　CFDA目前已對(duì)化學(xué)藥進(jìn)行改革，下一步即將啟動(dòng)中藥的改革。企業(yè)在關(guān)注經(jīng)典名方機(jī)會(huì)點(diǎn)的同時(shí)，也要關(guān)注近期CFDA已發(fā)布的文件對(duì)中藥質(zhì)量提升的要求，提前布局。