臨床用藥現(xiàn)狀

 

　　發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一

 

　　慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以不完全可逆的氣流受限為特征的慢性肺部疾病，臨床上常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，通常呈現(xiàn)出進(jìn)行性進(jìn)展的特點(diǎn)，包括了絕大部分慢性支氣管炎和肺氣腫。隨著疾病發(fā)展，導(dǎo)致氣道重構(gòu)，最終發(fā)展為不可逆性氣流阻塞，或與哮喘重疊共存發(fā)生。

 

　　COPD是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一。2015年，全球有320萬人死于慢性阻塞性肺病，而患病率從1990年以來增長了14.7%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查的數(shù)據(jù)估計(jì)，COPD將在2030年成為全世界繼心臟病、癌癥之后的第三位主要死因。

 

　　國內(nèi)的情況也并不樂觀。根據(jù)鐘南山院士主持的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，目前中國COPD總體患病率為8.2%，其中男性患病率為12.4%，女性患病率為5.1%。COPD患者目前在中國已超過4000萬，每年因?yàn)槁宰枞苑味劳龅娜藬?shù)超過100萬。預(yù)計(jì)2003-2033年，中國將有6500萬人死于COPD，而中國COPD的死亡率也躍居各國之首。

 

　　β2受體激動(dòng)劑+糖皮質(zhì)激素為主流

 

　　根據(jù)2013年版COPD診治指南，COPD治療藥物分為氣管舒張劑、激素類藥物、磷酸二酯酶-4抑制劑和其他四大類別。

 

 

　　而根據(jù)2011版慢性阻塞性肺部疾病全球倡議，對(duì)于單藥控制不理想的COPD患者，應(yīng)給予兩個(gè)作用機(jī)制不同的支氣管舒張劑聯(lián)合治療。β2腎上腺素受體激動(dòng)劑是目前阻塞性肺部疾病患者常用藥物。

 

　　β2受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素哮喘治療靶點(diǎn)不同且對(duì)于哮喘抗炎治療有互補(bǔ)性，因此大多數(shù)哮喘患者需要兩藥聯(lián)合治療。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可避免β2受體激動(dòng)劑長期使用后失活的出現(xiàn)，而β2受體激動(dòng)劑的應(yīng)用可進(jìn)一步加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的局部抗炎作用。因此，現(xiàn)在市場(chǎng)上的主流治療藥物都是長效β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素制劑，如沙美特羅/氟替卡松（舒利迭）、布地奈德/福莫特羅（信必可）、糠酸氟替卡松/維蘭特羅聯(lián)合制劑等。

 

　　吸入劑型為主，配合裝置仿制難度大

 

　　從公司層面看，COPD治療藥物的廠家集中在葛蘭素史克（GSK）、阿斯利康和勃林格殷格翰3家，諾華則在2010年后進(jìn)入該領(lǐng)域發(fā)力。

 

　　從作用機(jī)制看，治療COPD的藥物主要有：吸入皮質(zhì)激素/長效β2受體激動(dòng)劑、長效β2受體激動(dòng)劑/長效抗膽堿受體、短效β2受體激動(dòng)劑/短效抗膽堿三類復(fù)方，以及磷酸二酯酶/磷酸二酯酶4抑制劑、長效抗膽堿受體、長效β2受體激動(dòng)劑、短效β2受體激動(dòng)劑等單獨(dú)作用機(jī)制產(chǎn)品。

 

　　從劑型來看，肺部釋放的粉霧吸入給藥劑型主要是定量吸入氣霧劑（MDI）、溶液霧化吸入劑、可溶性干粉吸入劑（DPI）三大類，這是該領(lǐng)域藥品與其它治療領(lǐng)域產(chǎn)品的最大區(qū)別。局部肺部給藥，除了化合物的研究之外，還需要配合相關(guān)的給藥裝置，就這一點(diǎn)來說也給仿制帶來一定的難度。

 

 

　　仿制藥機(jī)會(huì)

 

　　吸入皮質(zhì)激素/長效β2受體激動(dòng)劑（ICS/LABA）

 

　　[特點(diǎn)]  主流用藥，仿制競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)度不大，但仿制難度大

 

　　吸入皮質(zhì)激素/長效β受體激動(dòng)劑在COPD整體市場(chǎng)中占據(jù)霸主地位。吸入皮質(zhì)激素的主要作用是消除炎癥，減少呼吸道的紅腫；而長效β2受體激動(dòng)劑，通過興奮氣道平滑肌和肥大細(xì)胞膜表面的β2受體，舒張氣道平滑肌，減少肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒及其介質(zhì)的釋放，降低微血管的通透性，增加氣道上皮纖毛運(yùn)動(dòng)等起平喘作用。

 

　　該作用機(jī)制的用藥有3個(gè)，分別是：已在國內(nèi)上市的GSK的舒利迭（氟替卡松/沙美特羅），阿斯利康的信必可都保（布地奈德/沙美特羅），以及在歐美上市目前在國內(nèi)申報(bào)上市的Relovair（糠酸氟替卡松/維蘭特羅）。

 

　　舒利迭于2001年進(jìn)入國內(nèi)市場(chǎng)，當(dāng)時(shí)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥就是COPD，劑型是干粉吸入劑；2010年，國內(nèi)批準(zhǔn)了其哮喘適應(yīng)癥；2013年，其化合物專利在國內(nèi)過期。該產(chǎn)品是第一個(gè)進(jìn)入國內(nèi)的吸入皮質(zhì)激素/長效β2受體激動(dòng)劑，其直接競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是阿斯利康的信必可都保（2005年上市）。根據(jù)IMS相關(guān)數(shù)據(jù)，2014年舒利迭銷售收入約為信必可都保的2倍。后上市、后進(jìn)入醫(yī)保系統(tǒng)（比舒利迭晚進(jìn)入5年）以及劑量的次優(yōu)設(shè)置（320mcg/9mcg的規(guī)格沒有在國內(nèi)上市），是信必可都保在國內(nèi)市場(chǎng)稍遜于舒利迭的原因。

 

　　GSK還有后續(xù)產(chǎn)品Relovair（糠酸氟替卡松/維蘭特羅），可以做到一天給藥一次，成為舒利迭專利過期之后的防御性產(chǎn)品，于2017年1月申報(bào)國內(nèi)的進(jìn)口生產(chǎn)，預(yù)計(jì)在2018年上半年即可獲批。

 

　　仿制情況

 

　　舒利迭（氟替卡松/沙美特羅）

 

　　仿制競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)度：★★ 仿制難度：★★★★

 

　　信必可都保（布地奈德/沙美特羅）

 

　　仿制競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)度：★ 仿制難度：★★★★★

 

　　針對(duì)舒利迭的仿制，恒瑞和天晴都已經(jīng)在2017年展開相關(guān)的臨床研究。根據(jù)恒瑞公告披露出來的數(shù)據(jù)，截至獲得該產(chǎn)品的臨床批件，前期研發(fā)投入已經(jīng)達(dá)到3048萬元人民幣。另外，山東京衛(wèi)獲批了臨床，但沒有相關(guān)臨床試驗(yàn)的信息；另有兩家（深圳市海濱制藥以及蘇州歐米尼）在審評(píng)審批中。

 

 

　　至于信必可都保的仿制，除了2010年以前申報(bào)的幾家還在等待已經(jīng)政策巨變且遙遙無期審評(píng)審批之外，2010年之后就沒有該產(chǎn)品的仿制申報(bào)，而正大天晴申報(bào)的布地奈德福莫特羅粉吸入劑（膠囊型），則在2015年獲得的審評(píng)結(jié)論是不批準(zhǔn)，可見這個(gè)產(chǎn)品仿制的難度。

 

　　長效抗膽堿受體（LAMAs）

 

　　[特點(diǎn)]  一線單方金標(biāo)準(zhǔn)，仿制競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)度不大

 

　　長效抗膽堿受體，是該領(lǐng)域中體量第二的類別。噻托溴銨是代表產(chǎn)品，并且是唯一一個(gè)長效膽堿受體單方療法用于治療COPD的藥物，被推薦為一線臨床用藥方案。

 

　　思力華（噻托溴銨）原研廠家為勃林格殷格翰，由于是長效制劑，可以達(dá)到一天給藥一次，因此成為COPD一線治療單方給藥的金標(biāo)準(zhǔn)。思力華在國內(nèi)的專利2021年到期，但正大天晴的仿制藥天晴速樂已經(jīng)于2007年上市，且以單片售價(jià)為思力華的70%進(jìn)行銷售；而另外一個(gè)廠家浙江仙居的彼多益也在上市銷售。從體量看，天晴的銷售收入約為勃林格殷格翰的一半。另一個(gè)被批準(zhǔn)生產(chǎn)的廠家南昌弘益藥業(yè)，暫時(shí)沒有銷售數(shù)據(jù)。

 

　　噻托溴銨在國內(nèi)除了來自仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)，還面臨GSK新藥Relovair以及諾華新藥Ultibro（茚達(dá)特羅/格隆溴銨）的競(jìng)爭(zhēng)。

 

　　仿制情況

 

　　思力華（噻托溴銨）

 

　　仿制競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)度：★ 仿制難度：★★

 

　　目前除了已經(jīng)上市的正大天晴以及浙江仙琚的仿制藥，2008年以后只有2家企業(yè)申報(bào)了該產(chǎn)品的仿制，分別是山東新時(shí)代以及山東京衛(wèi)，以3.1類藥物進(jìn)行申請(qǐng)，但均在“722”之后公告撤回。因此，以目前的形勢(shì)分析，即使噻托溴銨在國內(nèi)的專利到期，也不會(huì)面臨更為激烈的競(jìng)爭(zhēng)廠家間競(jìng)爭(zhēng)，且進(jìn)入醫(yī)保降價(jià)之后，能使其在醫(yī)院用藥市場(chǎng)獲得更多的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，而其主要競(jìng)爭(zhēng)壓力應(yīng)該來自于其他治療方案的藥品。

 

　　磷酸二酯酶抑制劑/磷酸二酯酶4抑制劑（PDE/PDE4）

 

　　[特點(diǎn)]  口服劑型，大量仿制，仿制競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)度大

 

　　PDE/PDE4類的作用機(jī)制是通過抑制細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸降解來抑制炎癥，以多索茶堿和羅氟司特為代表產(chǎn)品。

 

　　安塞瑪（多索茶堿）原研方為意大利的ABC Farmaceutici公司，黑龍江福和華星在1997年從ABC公司引進(jìn)了該產(chǎn)品，2000年就在國內(nèi)上市，該產(chǎn)品的劑型有片劑、顆粒劑和注射劑。

 

　　之后，國內(nèi)就出現(xiàn)了大量的仿制藥，目前銷售該產(chǎn)品的廠家達(dá)到20多家。從整體體量看，2014年其銷售額超過舒利迭，成為COPD化藥銷售第一的產(chǎn)品。

 

　　茶堿類藥物曾在國外發(fā)達(dá)國家廣泛使用于COPD治療，但由于在白種人中頻繁出現(xiàn)如竇性心搏過速、嘔吐等副作用，該類藥物在國外已經(jīng)被撤市。不過，該類藥物在中國人身上觀察到與西方人種不同的藥代動(dòng)力學(xué)特性，從而被廣泛用于國內(nèi)COPD臨床治療。而多索茶堿在臨床廣泛使用的原因，則是其低廉的價(jià)格以及在三四線城市的高滲透率。

 

　　多索茶堿將來在國內(nèi)所面臨的競(jìng)爭(zhēng)，主要來自武田的羅氟司特以及大冢的替托司特。但這兩個(gè)產(chǎn)品在國內(nèi)的申報(bào)之路都很坎坷。

 

　　羅氟司特1993年由Altana公司（2007年被瑞士奈科明公司收購）首次研發(fā)，由瑞士奈科明公司（2011年被武田公司收購）上市。2010年6月，歐盟批準(zhǔn)其用于嚴(yán)重的COPD，首先在德國和英國上市。2011年2月，羅氟司特在美國上市，商品名為Daliresp。劑型均為薄膜包衣片，規(guī)格為0.5毫克。

 

　　羅氟司特從2010年起在國內(nèi)申報(bào)進(jìn)口，根據(jù)相關(guān)消息，已經(jīng)做完Ⅲ期臨床，但在2015年撤回上市申請(qǐng)，目前一直沒有任何上市申請(qǐng)動(dòng)態(tài)。撤回的原因不明。而替托司特則是從2006年開始申請(qǐng)進(jìn)口，在2009年獲得臨床批件之后也再?zèng)]有其他動(dòng)態(tài)。

 

　　仿制情況

 

　　安塞瑪（多索茶堿）

 

　　仿制競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)度：★★★★ 仿制難度：★

 

　　Daliresp（羅氟司特）

 

　　仿制競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)度：★★★ 仿制難度：★

 

　　雖然多索茶堿在國內(nèi)已經(jīng)有眾多廠家在生產(chǎn)，卻仍然有十多個(gè)廠家申請(qǐng)仿制，并且有4家獲批臨床。在一致性評(píng)價(jià)以及仿制藥備案制的政策下，這類藥品之后如何開發(fā)，也是讓企業(yè)頭疼的問題。

 

　　關(guān)于羅氟司特申報(bào)的火爆程度，這里不再贅述。只是國內(nèi)現(xiàn)在原研廠家撤回了申請(qǐng)，而正大天晴已經(jīng)完成了羅氟司特片與Daxas生物等效的研究；此外，西安天一秦昆制藥、江蘇恒瑞、石家莊智恒以及合肥立方制藥都是按照老3.1類新藥研究，先進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)的研究，再做驗(yàn)證性臨床。由此看到，關(guān)于羅氟司特的仿制確實(shí)需要回歸理性了。

 

　　新藥上市進(jìn)度

 

　　幾個(gè)新重磅藥明年見！

 

　　在美國，GSK于2013年5月和12月先后推出兩款COPD新藥，分別是Relovair（氟替卡松/維蘭特羅）和AnoroEllipta（烏美溴銨/維蘭特羅），Relovair還在2015年4月被擴(kuò)大批準(zhǔn)用于18歲以上成人哮喘。這兩個(gè)產(chǎn)品分別在2017年1月和4月遞交了上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)2018年能夠進(jìn)入中國市場(chǎng)。

 

　　而諾華的UltibroBreezhaler（茚達(dá)特羅/格隆溴銨）也于2017年5月遞交了中國上市申請(qǐng)。勃林格殷格翰的新復(fù)方Tonado（噻托溴銨/奧達(dá)特羅）緊隨其后，在2017年10月遞交了中國上市申請(qǐng)。到明年下半年及之后，預(yù)計(jì)整個(gè)COPD市場(chǎng)的格局會(huì)有新的變化。

 

　　不像其他的普通劑型的小分子化合物，這一類復(fù)方吸入劑的仿制基本門可羅雀，到目前為止，除了原研之外，還沒有一家仿制藥廠商遞交仿制申請(qǐng)。

 

　　總結(jié)<<<

 

　　COPD的用藥市場(chǎng)被吸入皮質(zhì)激素/長效β2受體激動(dòng)劑以及長效抗膽堿受體這兩類藥物主導(dǎo)，而之后要上市的長效β2受體激動(dòng)劑/長效抗膽堿受體會(huì)使這個(gè)市場(chǎng)格局出現(xiàn)新的變化。

 

　　相比其他創(chuàng)新型小分子大量的仿制，COPD領(lǐng)域內(nèi)的仿制并不激烈，從恒瑞的研發(fā)投入可以看出，這個(gè)領(lǐng)域用藥的仿制研發(fā)成本較高，檢測(cè)成本以及設(shè)備成本都較高，并且做BE的難度較大，導(dǎo)致這個(gè)領(lǐng)域除了研發(fā)實(shí)力較強(qiáng)的國內(nèi)企業(yè)之外，沒有更多的企業(yè)進(jìn)入該領(lǐng)域。

 

　　與之相對(duì)比的是，非吸入劑型的用藥仿制熱情高漲，如羅氟司特、多索茶堿等產(chǎn)品，但由于產(chǎn)品自身的特性以及相關(guān)的臨床難度，原研的上市進(jìn)程都在國內(nèi)止步，仿制廠家在立項(xiàng)時(shí)還需要更加理性的進(jìn)行相關(guān)的可行性分析。