眾所周知，一個(gè)分子從實(shí)驗(yàn)室到成為一個(gè)藥品，是一個(gè)漫長(zhǎng)而艱辛的旅程。但是，對(duì)于這個(gè)旅程各個(gè)階段的作用和目標(biāo)，行業(yè)內(nèi)真正能夠全面了解的卻并不多。
近日兩位專業(yè)的資深作者（諾華法規(guī)事務(wù)經(jīng)理Sharry Arora、Six-Sigma公司項(xiàng)目管理專家Bhaskar Saxena）在《Regulatory Focus》發(fā)表題為“Journey of a Drug From Concept to Approval”一文，對(duì)新藥研究開發(fā)的過程和狀況做了比較全面、簡(jiǎn)要而清晰的介紹。本文基本保持原貌，筆者作少許補(bǔ)充，供相關(guān)人員參考。
縱觀從實(shí)驗(yàn)室到新藥上市的整個(gè)過程，包括尋找先導(dǎo)化合物（藥物發(fā)現(xiàn)）、目標(biāo)確定（藥物開發(fā)）、臨床前試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)和后期生產(chǎn)研究的漫長(zhǎng)歷程，篩選和評(píng)估數(shù)千個(gè)甚至數(shù)百萬個(gè)化合物，或許經(jīng)歷10年或更長(zhǎng)時(shí)間，最終只有少數(shù)新藥獲得批準(zhǔn)，在藥房貨架上獲得一席之地。
大數(shù)據(jù)亦可反映出新藥開發(fā)之艱難：僅臨床試驗(yàn)就可能需要6～7年時(shí)間；研究和開發(fā)成功一種新藥平均成本約為26億美元（包括失敗造成的損失）；進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物最終被批準(zhǔn)的可能性低于12%；5000個(gè)分子中只有1個(gè)最終成為處方藥。
Step1 早期發(fā)現(xiàn)
階段目標(biāo) 靶標(biāo)的鑒別和驗(yàn)證
新藥的最早期階段，應(yīng)該追溯到科學(xué)家們對(duì)某種疾病或異常細(xì)胞的特定化學(xué)途徑（或致病原因）的基礎(chǔ)研究。這類基礎(chǔ)研究是在世界各地的學(xué)術(shù)性實(shí)驗(yàn)室和研究機(jī)構(gòu)中進(jìn)行的，部分由制藥行業(yè)提供經(jīng)費(fèi)。
科研人員必須首先確定一個(gè)靶標(biāo)。藥物靶標(biāo)是身體中的分子結(jié)構(gòu)，可與潛在的藥物化合物相互作用，產(chǎn)生治療或預(yù)防疾病的臨床效果。研究人員在細(xì)胞、組織和動(dòng)物模型中進(jìn)行研究以確定靶標(biāo)是否受藥物影響，這個(gè)工作被稱為“靶標(biāo)鑒別”。靶標(biāo)鑒別是幫助科學(xué)家避免看起很有希望的研究走入“死胡同”的一個(gè)關(guān)鍵步驟。成功的靶標(biāo)驗(yàn)證可幫助科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室確定最有希望的方法，以及提高研發(fā)效率。
Step2 藥物發(fā)現(xiàn)
階段目標(biāo) 先導(dǎo)化合物選擇和優(yōu)化
科研人員在深入了解疾病機(jī)制并確定可能的靶標(biāo)之后，可將尋找的化合物范圍縮小為一個(gè)先導(dǎo)化合物，它可能作用于該靶標(biāo)，并有可能成為一種新藥。
尋找先導(dǎo)化合物有多種途徑。
源自于自然界的化合物有悠久歷史，例如在土壤和霉變植物中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌誕生了一些重要的新藥，大自然也提供許多有用的物質(zhì)。研究人員采用了許多途徑發(fā)現(xiàn)自然界來源新藥。
化學(xué)的進(jìn)步使得科學(xué)家能夠通過使用復(fù)雜的計(jì)算機(jī)建模技術(shù)來預(yù)測(cè)可能奏效的分子類型，從而“從零開始”創(chuàng)建分子。高通量篩選是目前最常用的方法之一。機(jī)器人和計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步使得科研人員能夠高效測(cè)試成千上萬個(gè)針對(duì)靶標(biāo)的化合物，以識(shí)別出可能有前途的先導(dǎo)化合物分子。
此外，利用生物技術(shù)工具，科學(xué)家可以通過基因工程生物系統(tǒng)來產(chǎn)生對(duì)抗疾病的生物分子。
先導(dǎo)化合物分子必須經(jīng)過檢測(cè)、分析，量化測(cè)試其與生物學(xué)靶標(biāo)的相互作用，探索化合物改變生物靶標(biāo)的行為方式。
檢測(cè)的化合物可保存在大型化合物庫中。大多數(shù)化合物通過化學(xué)合成技術(shù)獲得，天然來源如取自植物、真菌、細(xì)菌和海洋生物的產(chǎn)品也可被整合到化合物庫中。
通過測(cè)試成千上萬個(gè)相關(guān)化合物，確定哪一個(gè)具有更高的有效生物活性、更少的毒性以及更優(yōu)良的藥理學(xué)性質(zhì)。這些數(shù)據(jù)有助于研究人員篩選先導(dǎo)化合物，隨后還要經(jīng)過一系列測(cè)試，對(duì)其安全性進(jìn)行早期評(píng)估。
一個(gè)新藥必須符合以下五個(gè)條件：1.能被吸收進(jìn)入血液中；2.能分布至身體的適當(dāng)部位；3.能有效地被代謝；4.能成功地從身體排出體外；5.證明沒有毒性。
因此，科學(xué)家需要測(cè)試每種先導(dǎo)化合物的吸收、分布、代謝、排泄和毒理學(xué)（ADME/Tox）特性（藥代動(dòng)力學(xué)）。這些研究幫助科研人員初步篩選先導(dǎo)化合物。ADME/Tox研究在活細(xì)胞、動(dòng)物和計(jì)算模型中進(jìn)行。
下一步，要對(duì)初篩后幸存下來的先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化或改良，使它們更有效和更安全。采用計(jì)算機(jī)模擬先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)，以及與目標(biāo)蛋白質(zhì)鏈接，這種基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)方法被稱為“計(jì)算機(jī)模擬”（in silico modeling）。結(jié)構(gòu)信息技術(shù)使科學(xué)家能以更合理的方式修飾所選的分子或化合物。
在改變化合物的結(jié)構(gòu)時(shí)，科學(xué)家可以通過設(shè)計(jì)使其具有所需性質(zhì)，例如減少或防止化合物與身體中的其他化學(xué)途徑相互作用，從而減少出現(xiàn)副作用的可能性。還需要對(duì)初始先導(dǎo)化合物數(shù)百種不同變體或“類似物”進(jìn)行測(cè)試，實(shí)現(xiàn)優(yōu)化。先導(dǎo)化合物經(jīng)過優(yōu)化便可獲得具有良好生物和化學(xué)特性的候選藥物，隨后可對(duì)這些優(yōu)化的先導(dǎo)化合物進(jìn)行臨床前試驗(yàn)。
Step3 臨床前試驗(yàn)
階段目標(biāo) 確定可否在人體內(nèi)研究
臨床前試驗(yàn)的主要目的是確定一個(gè)先導(dǎo)化合物可否在人體內(nèi)進(jìn)行研究。
這個(gè)目標(biāo)的首要任務(wù)是評(píng)估其可能造成的嚴(yán)重危害。臨床前研究可提供先導(dǎo)化合物劑量和毒性水平的詳細(xì)信息，確定其是否致癌、致突變或致畸等。臨床前研究使用動(dòng)物，通常無須非常大的規(guī)模。
二是評(píng)估臨床試驗(yàn)需要的初始劑量，并有助于確定安全性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。后者包括臨床試驗(yàn)期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)的患者體征和癥狀等。臨床前研究提供的藥理學(xué)概況可幫助科研人員規(guī)劃最初的藥物生產(chǎn)過程和藥物劑型，以用于稍后進(jìn)行的人體測(cè)試。
三是設(shè)定早期階段被評(píng)估藥物的化學(xué)品質(zhì)、純度和穩(wěn)定性，以及確定產(chǎn)品質(zhì)量和純度重現(xiàn)性的生產(chǎn)制造過程規(guī)范。
在這個(gè)階段，還要確定如何保障有足夠量的藥物用于臨床試驗(yàn)，因?yàn)榕R床前階段使用的小規(guī)模生產(chǎn)工藝技術(shù)有可能不易轉(zhuǎn)化為更大規(guī)模生產(chǎn)。如果候選藥物被批準(zhǔn)用于一般患者群體，那么就需要考慮生產(chǎn)擴(kuò)大規(guī)模的相關(guān)問題。
臨床前研究有助于科研人員設(shè)計(jì)下一階段的研究，即在人體進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究。一旦完成臨床前測(cè)試，在開始人體測(cè)試之前必需向FDA提交研究性新藥（IND）申請(qǐng)。此類申請(qǐng)文件應(yīng)包括臨床前研究結(jié)果、候選藥物的分子結(jié)構(gòu)、如何在人體內(nèi)發(fā)揮作用的詳細(xì)信息、臨床前研究出現(xiàn)的潛在副作用，以及制造工藝信息。IND還應(yīng)提供詳細(xì)的臨床試驗(yàn)計(jì)劃，說明如何、在哪里以及由誰進(jìn)行研究。如果IND申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，就可以開始臨床試驗(yàn)。
Step4 臨床試驗(yàn)（Ⅰ期～Ⅲ期臨床）
階段目標(biāo) 在人體中評(píng)估安全性和功效
臨床前研究使用動(dòng)物模型回答了藥物安全性的基本問題，但不能代表候選藥物與人體相互作用的方式。而臨床研究是指在人類受試者中進(jìn)行的研究或試驗(yàn)?？蒲腥藛T從IND出發(fā)，設(shè)計(jì)臨床研究，以順利完成不同階段的每項(xiàng)研究任務(wù)。臨床試驗(yàn)需要循序漸進(jìn)，遵循從早期小規(guī)模的Ⅰ期研究到晚期大規(guī)模Ⅲ期研究的典型次序。
Ⅰ期臨床
階段目標(biāo)：初始安全性測(cè)試
Ⅰ期試驗(yàn)是首次在一組健康人類志愿者中進(jìn)行藥物測(cè)試。研究的重點(diǎn)是評(píng)估實(shí)驗(yàn)性候選藥物（1～5個(gè)）的安全性，確定安全劑量范圍，確定副作用。如果在疾病患者中開展研究，則需要檢測(cè)有效性的早期證據(jù)。
Ⅰ期臨床設(shè)計(jì)Tips
受試者數(shù)：20～100名健康志愿者或患有疾病/癥狀者
時(shí)間：幾個(gè)月
目的：安全性、耐受性、劑量和藥代動(dòng)力學(xué)
內(nèi)容：安全性和耐受性研究（單次遞增劑量/多次遞增劑量）、藥物相互作用、食物效應(yīng)、年齡和性別的影響
通過率：約70%進(jìn)入下一階段
?、蚱谂R床（包括ⅡA和ⅡB）
階段目標(biāo)：小規(guī)模患者中評(píng)估安全性和功效
在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，被研究的實(shí)驗(yàn)性藥物首次在疾病患者或該藥針對(duì)的癥狀患者中進(jìn)行檢測(cè)。這有助于確定正確的劑量、常見的短期副作用，以及用于較大規(guī)模臨床試驗(yàn)的最佳方案。Ⅱ期臨床可分為ⅡA和ⅡB試驗(yàn)。在ⅡA階段，目標(biāo)是進(jìn)行初步的劑量范圍探索，并獲得初始的概念證據(jù)（POC）。POC需證明藥物起到了所需發(fā)揮的作用。ⅡA和ⅡB一起被稱為“探索性開發(fā)”，而Ⅱ期臨床和Ⅲ期臨床則為確定性開發(fā)階段。ⅡB期試驗(yàn)規(guī)模較大，可能使用對(duì)照藥物和更廣泛的劑量范圍進(jìn)行比對(duì)，來獲得更穩(wěn)定的POC。
Ⅱ期臨床設(shè)計(jì)Tips
受試者數(shù)：數(shù)百（100～500）名疾病/癥狀患者
時(shí)間：幾個(gè)月～2年
目的：功效、副作用、藥效學(xué)或生物學(xué)活性
內(nèi)容：（ⅡA）：概念驗(yàn)證、功效、機(jī)制、劑量范圍探索；（ⅡB）：確定治療劑量范圍下的結(jié)果
通過率：約33%進(jìn)入下一階段
Ⅲ期臨床
階段目標(biāo)：較大患者群體中證明安全性和有效性
?、笃谂R床試驗(yàn)旨在證明實(shí)驗(yàn)性藥物在患有該疾病的大型目標(biāo)患者群體中的益處，目的是證實(shí)療效、監(jiān)測(cè)副作用，有時(shí)將實(shí)驗(yàn)性藥物與常用治療藥進(jìn)行比較。科研人員還需利用這些臨床試驗(yàn)收集藥物總體風(fēng)險(xiǎn)-效益關(guān)系的進(jìn)一步信息，并為其成功獲準(zhǔn)和撰寫說明書提供充分的依據(jù)。
?、笃谂R床研究在數(shù)百至數(shù)千目標(biāo)疾病或癥狀患者人群中進(jìn)行，通常會(huì)在世界各地的多個(gè)臨床中心（即多中心研究）開展數(shù)年。這些研究提供滿足監(jiān)管機(jī)構(gòu)所需的證據(jù)，證明該藥物符合批準(zhǔn)和上市的各項(xiàng)法律要求。
?、笃谂R床設(shè)計(jì)Tips
受試者數(shù)：300～3000名有目標(biāo)疾病或癥狀的志愿者
時(shí)間：1～4年
目的：有效性和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)
內(nèi)容：注冊(cè)所需的關(guān)鍵性研究（與安慰劑和/或?qū)φ?strong>藥品比較）、長(zhǎng)期安全性研究、上市后研究承諾
通過率：25%～30%進(jìn)入下一階段
Step5 監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查和批準(zhǔn)
Step6 生產(chǎn)準(zhǔn)備
?。ㄍ瑫r(shí)進(jìn)行）
除了規(guī)劃臨床試驗(yàn)，制藥公司的科技人員需同時(shí)開展制造工藝研究，以確保能生產(chǎn)高品質(zhì)的藥品提供試驗(yàn)中使用，以及規(guī)劃批準(zhǔn)后全面生產(chǎn)。制藥公司還需匯集和準(zhǔn)備注冊(cè)審批所需的各種申請(qǐng)文件。
為了能夠盡快向嚴(yán)重疾病患者提供有效藥物，或某些治療領(lǐng)域醫(yī)療需求未得到滿足的情況下，F(xiàn)DA制度性地設(shè)立幾項(xiàng)加速新藥開發(fā)和審批的程序：
綠色通道（Fast Track）：用于重癥治療的藥物，且已有臨床前及臨床數(shù)據(jù)證明其有可能滿足現(xiàn)有療法無法滿足的醫(yī)療需求；或符合規(guī)定的感染類疾病治療的藥物。
突破性療法（Breakthrough Therapy）：用于重癥治療的藥物，且早期臨床數(shù)據(jù)表明，臨床療效可能明顯優(yōu)于現(xiàn)有療法。
加速批準(zhǔn)（Accelerated Approval）：用于重癥治療的藥物，且在某些方面優(yōu)于現(xiàn)有療法，并有一個(gè)替代性的臨床指標(biāo)，據(jù)此能夠比較合理地預(yù)測(cè)出藥物的臨床有效性，或有一個(gè)早期臨床指標(biāo)，據(jù)此能夠比較合理地預(yù)測(cè)出藥物對(duì)不可逆轉(zhuǎn)的病態(tài)或死亡或其他臨床指標(biāo)的有效性（例如達(dá)到替代終點(diǎn)，該終點(diǎn)可以預(yù)測(cè)臨床獲益性）。
優(yōu)先評(píng)審（Priority Review）：對(duì)能顯著改善治療、診斷或預(yù)防嚴(yán)重疾病的安全性或有效性的候選藥物，優(yōu)先評(píng)審以加速審批過程。
有的項(xiàng)目可同時(shí)獲得多種資格認(rèn)定，尤其是突破性治療藥物。
Step7 上市后監(jiān)察
?、羝谂R床試驗(yàn)階段目標(biāo) 上市銷售和安全監(jiān)測(cè)
Ⅳ期臨床試驗(yàn)是在藥品獲得FDA批準(zhǔn)后進(jìn)行的研究，研究結(jié)果可能被用于藥品營(yíng)銷。有的是FDA要求，有的是制藥公司自愿進(jìn)行批準(zhǔn)后研究，以獲得藥品長(zhǎng)期安全性和有效性的其他信息，包括其風(fēng)險(xiǎn)、效益和最佳應(yīng)用方式。
批準(zhǔn)后的臨床試驗(yàn)也可設(shè)計(jì)成對(duì)特定患者人群（例如對(duì)兒科患者）、新的給藥方式（例如定時(shí)釋放膠囊），或用于新適應(yīng)癥。由于獲準(zhǔn)后臨床試驗(yàn)旨在為取得FDA批準(zhǔn)新用途或新給藥方式（制劑）提供依據(jù)，因此必須符合與初次獲準(zhǔn)時(shí)所進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)相同的標(biāo)準(zhǔn)。
?、羝谂R床設(shè)計(jì)Tips
研究對(duì)象：數(shù)千名患有目標(biāo)疾病/癥狀的志愿者
目的：安全性和有效性
結(jié)語
從發(fā)現(xiàn)小的化合物開始，證明其對(duì)目標(biāo)疾病的有效性，隨后進(jìn)行檢測(cè)，到臨床試驗(yàn)證明既安全又有效，直至最終開發(fā)成一種新藥，通常可能需要10年或更長(zhǎng)時(shí)間，并且耗費(fèi)高昂。新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)各階段的試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)、受試者數(shù)量、花費(fèi)時(shí)間、費(fèi)用占比見表1。在此過程中，許多潛在的藥物在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程中被淘汰。
但是，這個(gè)艱難歷程為可能威脅生命和備受疾病折磨的患者帶來生的希望或改善生活質(zhì)量。如果學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界和監(jiān)管人員避開喧囂，以患者為中心，那么這樣的艱難歷程都是值得的。
我國(guó)也有相應(yīng)的藥物開發(fā)和評(píng)審體系，尤其是藥品創(chuàng)新程序需要完善，本文的內(nèi)容或許可以作為借鑒。
